PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE BETA-SANTALOL Y DERIVADOS DEL MISMO.

Procedimiento para la preparación de beta-santalol y derivados del mismo Campo técnico La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica, y más específicamente se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula en la que R representa un grupo Me o Et, y dicho compuesto está en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos. La invención también se refiere al compuesto (I), además de a sus precursores, y al procedimiento para preparar el compuesto (I). Además, también se refiere al uso del compuesto (I) para la síntesis de ß-santalol o de derivados del mismo. Técnica anterior Los compuestos de fórmula (I) son compuestos novedosos y son materiales de partida útiles para la preparación de ß-santalol y derivados del mismo, de una manera corta y eficaz. El ß-santalol y los derivados del mismo son componentes perfumantes muy conocidos, algunos de ellos de relevancia particular. Por tanto, siempre existe la necesidad de síntesis alternativas para producirlos. Al leal saber de los inventores, todas las síntesis conocidas son muy largas o requieren materiales de partida o reactivos caros, o incluso etapas que son demasiado caras para un procedimiento industrial (por ejemplo, véase Brunke y col., en Rivista Italiana EPPOS, 1997, 49). En particular pueden citarse las siguientes referencias, que son representativas de los mejores ejemplos de procedimientos para la preparación de ß-santalol: Documento EP 10213: sin embargo, dicho procedimiento, además del hecho de que es muy largo, requiere muchos productos intermedios clorados (no son óptimos para un uso en perfumería) y proporciona - un rendimiento muy bajo (aproximadamente el 13%) para la preparación del aldehído insaturado (II) de la presente invención (véase más adelante); - A. Krotz y col., en Tet. Asym, 1990, 1, 537: síntesis relativamente corta, sin embargo requiere dos reacciones de Wittig, o el equivalente, y reactivos caros; - Kretschmat H.C. y col., en Tetrahedron Letters, 1970, 1, 41: síntesis bastante larga que requiere productos intermedios halogenados y productos intermedios acetilénicos que son muy diferentes. El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento más industrial para la preparación de ßsantalol y derivados del mismo. De hecho, la presente invención acorta el procedimiento global de preparación de los compuestos diana permitiendo la creación de una sola etapa de un resto de cadena lateral adecuadamente funcionalizada (con la configuración correcta) junto con la formación concomitante de la función metileno (sin la necesidad obligatoria de una olefinación de Wittig). Descripción de la invención Un primer objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R representa un grupo Me o Et, y R a representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R b )3 o (R c )2COH, representando R b un grupo C1-5 o un grupo fenilo y representando R c un grupo C1-5 o un grupo fenilo. 2 E09750238 29-11-2011   De hecho, los inventores han encontrado ahora que el ß-santalol (un componente perfumante importante) y los derivados del mismo pueden prepararse ventajosamente a partir de un eninol de fórmula (I-a) en la que R a es un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto de fórmula en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R representa un grupo Me o Et. En particular, un compuesto (I) o (I-a) en el que R es Me es la realización preferida, ya que es un precursor directo del ß-santalol. Dicho compuesto (I) puede prepararse ventajosamente a partir de los compuestos (I-a) en los que R a no es un átomo de hidrógeno. Por consiguiente, un segundo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto (I), como se ha definido anteriormente, que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar 2-R-3-metilen-biciclo[2.2.1]heptano en la que R tiene el mismo significado que para el compuesto (I) con un compuesto de fórmula R a -CCCHO en la que R a representa un grupo Si(R b )3 o (R c )2COH, representando R b y R c , independientemente entre sí, un grupo C1-5 o un grupo fenilo, en presencia de un derivado de Al, B o Sn-ácido de Lewis como catalizador (eno-reacción), para obtener un compuesto de fórmula (I-a) en la que R a representa un grupo Si(R b )3 o (R c )2COH, representando R b y R c , independientemente entre sí, un grupo C1-5 o un grupo fenilo; y b) tratar el compuesto obtenido (I-a) con una base adecuada o una sal de flúor para obtener el compuesto (I). Según una realización particular, el material de partida del procedimiento anterior es 2-endo-metil-3-metilenbiciclo[2.2.1]heptano, en una forma ópticamente activa o racémica. Los catalizadores necesarios para una eno-reacción son muy conocidos por un experto en la materia; sin embargo, como ejemplos no limitantes pueden citarse los siguientes compuestos: Me2AlCl, EtAlCl2, SnCl4 o BF3. Las bases de sal de flúor necesarias para la etapa b) son muy conocidas por un experto en la materia; sin embargo, como ejemplos no limitantes pueden citarse los siguientes compuestos: KOH, bórax (Na2B4O7) o KF. El compuesto 2-R-3-metilen-biciclo[2.2.1]heptano, racémico o en una forma ópticamente activa y en el que R tiene el mismo significado proporcionado anteriormente, puede obtenerse según los procedimientos descritos en la técnica anterior, o más convenientemente según un nuevo procedimiento, que también es un objeto de la invención, que comprende las siguientes etapas: a') hacer reaccionar ciclopentadieno con un trans-aldehído RHC=CHCHO en la que R tiene el mismo significado que antes, bajo condiciones de Diels-Alder, en presencia de una sal ópticamente activa obtenida: haciendo reaccionar juntos un ácido H (anión) y un derivado de 2-R d -3-R e -5-R f -4-imidazolidona racémico u ópticamente activo o un derivado de prolinol racémico u ópticamente activo de fórmula (C4H8N)-2-CAr2OSiR b 3; en la que los aniones representan un anión seleccionado del grupo que consiste en Cl - , ClO4 - , R g SO3 - o R g CO2 - en las que R g es un grupo hidrocarburo C1-C7 o un grupo fluoroalquilo C1-C8 o fluoroarilo, CISO3 - , FSO3 - , BF4 - , PF6 - , SbCl6 - , AsCl6 - , SbF6 - , AsF6- o B(R h )4 - en la que R h es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos tales como átomos de haluro o grupos metilo o CF3; R b se define como para el compuesto (I-a); Ar representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Me, Et CF3, OMe o OEt; R d representa t-Bu, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo 5-Me-furilo: R e representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo bencilo; y R f representa t-Bu, un grupo fenilo, un grupo bencilo; (para obtener 3-R-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2exo-carbaldehído); b') reducir el aducto de Diels-Alder obtenido en la etapa a') en un alcohol saturado, y opcionalmente convertir dicho alcohol en un éster, carbonato o un sulfonato; c') convertir dicho alcohol, éster, carbonato o sulfonato en el producto deseado. La etapa a') es una reacción conocida y un experto en la materia puede aplicar su conocimiento estándar para realizarla (por ejemplo, véanse MacMillan y col. en el documento WO 03/002491 o en J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3 E09750238 29-11-2011   11616 o véanse Hayashi y col. en Angew. Chem. Int. ed. 2008, 47, 6634 o en Org. Lett., 2007, 9. 2859). Ejemplos de cómo realizar dicho procedimiento se proporcionan en la parte de ejemplos de la descripción. Las etapas b') y c') son reacciones muy conocidas y un experto en la materia puede aplicar su conocimiento estándar para realizarlas. Ejemplos de cómo realizar dicho procedimiento se proporcionan en la parte de ejemplos de la descripción. Por claridad, por éster, carbonato o sulfonato se indica el significado usual en la materia, es decir, que el átomo de oxígeno de dicho alcohol saturado está unido a un grupo acilo, alcoxicarbonilo o sulfonato (por ejemplo, un grupo C1- 7). Preferentemente, R es un grupo metilo, y el aldehído RHC=CHCHO es crotonaldehído (es decir, el producto obtenido por dicho procedimiento, es decir, de las etapas a') y b') y c'), es 2-Me-3-metilen-biciclo[2.2.1]heptano). Dicho procedimiento es particularmente útil para la preparación de 2-endo-R-3-metilen-biciclo[2.2.1]heptano, en una forma ópticamente activa o racémica, y posteriormente un compuesto de fórmula (I-a'). Como se menciona anteriormente, se ha encontrado que el eninol (I) es un precursor de ß-santalol útil y derivados del mismo. De hecho, el eninol (I) puede usarse para la preparación de un aldehído (II), como se define más adelante, que se sabe que es un producto intermedio importante en la preparación de ß-santalol y derivados del mismo. Por consiguiente, un segundo objeto... [Seguir leyendo]

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R representa un grupo Me o Et, y R a representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R b )3 o (R c )2COH, representando R b un grupo C1-5 o un grupo fenilo y representando R c un grupo C1-5 o un grupo fenilo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo metilo. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de fórmula en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R representa un grupo Me o Et. 4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-a) como se define en la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar 2-R-3-metilen-biciclo[2.2.1]heptano en la que R tiene el mismo significado que en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula R 3 -CCCHO en la que R a representa un grupo Si(R b )3 o (R c )2COH, representando R b y R c , independientemente entre sí, un grupo C1-5 o un grupo fenilo, en presencia de un derivado de Al, B o Sn-ácido de Lewis como catalizador, para obtener un compuesto de fórmula (I-a) en la que R a representa un grupo Si(R b )3 o (R c )2COH, representando R b y R c , independientemente entre sí, un grupo C1-5 o un grupo fenilo; y b) opcionalmente tratar el compuesto obtenido (I-a) con una base adecuada o una sal de flúor para obtener el compuesto (I) como se define en la reivindicación 3. 5. Un procedimiento según la reivindicación 4 que comprende las siguientes etapas: a') hacer reaccionar ciclopentadieno con un trans-aldehído RHC=CHCHO en la que R tiene el mismo significado que antes, bajo condiciones de Diels-Alder, en presencia de una sal ópticamente activa obtenida: haciendo reaccionar juntos un ácido H (anión) y un derivado de 2-R d -3-R e -5-R f -4-imidazolidinona racémico u ópticamente activo o un derivado de prolinol racémico u ópticamente activo de fórmula (C4H8N)-2-CAr2OSiR b 3; en la que los aniones representan un anión seleccionado del grupo que consiste en Cl - , ClO4 - , R g SO3 - o R g CO2 - en las que R g es un grupo hidrocarburo C1-C7 o un grupo fluoroalquilo C1-C8 o fluoroarilo, ClSO3 - , FSO3 - , BF4 - , PF6 - , SbCl6 - , AsCl6 - , SbF6 - , AsF6 - o B(R h )4 - , en la que R h es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos tales como átomos de haluro o grupos metilo o CF3; R b se define como en la reivindicación 1; Ar representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Me, Et CF3, OMe o OEt; R d representa t-Bu, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo 5-Me-furilo; R e representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo bencilo; y R f representa t-Bu, un grupo fenilo, un grupo bencilo; (para obtener 3-R-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2exo-carbaldehído); b') reducir el aducto de Diels-Alder obtenido en la etapa a') en un alcohol saturado y opcionalmente convertir dicho alcohol en un éster, carbonato o un sulfonato; c') convertir dicho alcohol, éster, carbonato o sulfonato en el producto deseado (para obtener 2-R-3-metilenbiciclo[2.2.1]heptano). 6. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 16 E09750238 29-11-2011   en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R representa un grupo Me o Et; haciendo reaccionar un eninol de fórmula en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R representa un grupo Me o Et; con una sal M(L)nZ en la que M representa Zn(II), Cu(I) o Ag(I), n representa un número entero de 0 a 4, L representa un nitrilo C1-C4, C6H5CN o di-nitrilo, o un derivado de piridina C5-C8, y Z un anión débilmente o no coordinante. 7. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dicha sal es Cu(L)4Z en la que L es nitrilo C1- C4. 8. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula en la que R representa un grupo Me o Et; R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Me o Et; X representa un grupo CH2OR 2 , CHO o CH(OR)2, representando R 2 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, alquenilo o acilo, representando R 3 , si se consideran por separado, un grupo alquilo C1-C3, alquenilo o acilo o, si se consideran juntos, un grupo alcanodiílo C2-C5; y las líneas de puntos representan un enlace sencillo o doble, estando dicho compuesto en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: 1) transformar un eninol de fórmula (I) como se define en la reivindicación 3 en un aldehído de fórmula (II) como se define en la reivindicación 6 mediante un procedimiento como se describe en la reivindicación 6; y 2) transformar el aldehído de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente. 9. Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa 2) comprende las siguientes reacciones: a) reducir el aldehído (II) como se define en la reivindicación 5 en un aldehído de fórmula en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R tiene el mismo significado que en la fórmula (II); b) acoplar dicho aldehído (IV) con un aldehído R 1 CH2CHO para obtener un aldehído 17 E09750238 29-11-2011   en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R y R 1 tienen el mismo significado que en la fórmula (II); c) convertir dicho compuesto (V) en el derivado de dienol correspondiente en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R y R 1 tienen el mismo significado que en la fórmula (II), R 4 representa un grupo alquilo C1-C3, alquenilo o acilo o un grupo sililo C3-C8; d) reducir el enolato (VI) en un compuesto en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que R, R 1 y R 4 tienen el mismo significado que en la fórmula (VI); e) opcionalmente transformar dicho compuesto (VII) en un compuesto (III") en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de los mismos, y en la que las líneas de puntos, R, R 1 y X tienen el mismo significado que en la fórmula (III). 10. Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque R es un grupo metilo. 18 E09750238 29-11-2011