Compuesto de fórmula (I), **Fórmula**

en la que,

Y es OR1 o NHR2,

Hal es cloro o bromo,

R1 es H o alquilo C1-C6

R2 es H, OH, CH3 o CH2OH,

Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que solo uno de Z1 o Z2 puede ser OH.

de X1 a X7 son cada uno, independientemente, H, OH u O(CO)alquilo C1-C4, y

n es 0 ó 1,

con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c,

a) Z1 o Z2 es OH,

b) Y es NHR2 y R2 es OH,

c) n es 1,

o una sal del mismo, o un estereoisómero aislado del mismo.

Aril ureas como inhibidores de cinasas

Campo de la invención

Esta invención se refiere a las aril ureas y a métodos para su síntesis. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de

(i) enfermedades mediadas por raf, por ejemplo, cáncer,

(ii) enfermedades mediadas por p38, tales como inflamación y osteoporosis, y

(iii) enfermedades mediadas por VEGF, tales como trastornos de la angiogénesis.

Antecedentes de la invención

La activación de la ruta de transducción de señales de Ras indica una cascada de eventos que tienen un gran impacto sobre la proliferación, diferenciación y transformación celulares. La Raf cinasa, un efector posterior de Ras, es un mediador clave de estas señales desde receptores de superficie celular hasta el núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682) . Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa inhibiendo la ruta de señalización de la raf cinasa mediante la administración de anticuerpos de desactivación de la raf cinasa o mediante la coexpresión de raf cinasa negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de raf cinasa, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo normal de crecimiento (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de la expresión de raf mediante ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. De forma similar, la inhibición de la raf cinasa (mediante oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75) . Por tanto, las moléculas pequeñas inhibidoras de la actividad Raf cinasa son importantes agentes para el tratamiento del cáncer (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668) .

Se ha mostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de citocinas (por ejemplo, TNFa, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (por ejemplo, MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo. La proteína activada por mitógenos (MAP) cinasa p38 está implicada en las rutas de señalización de IL-1 y TNF (Lee, J. C; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T. F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Strieker, J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R. Nature 1994, 372, 739) .

Estudios clínicos han relacionado la producción y/o la señalización de TNFa con diversas enfermedades, incluyendo artritis reumatoide (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344) . Además, se han implicado niveles excesivos de TNFa en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170) , resorción ósea (Pacifici et al. J. Clin: Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29) , osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043) , septicemia (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110) , septicemia gram negativa (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463) , choque séptico (Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397) , choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535) , síndrome de choque tóxico, (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864) , enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) , incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Sup. 2) , 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al.

J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111) , reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311) , asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539) , síndrome de dificultad respiratoria del adulto (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016) , enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91) , sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139) , enfermedades respiratorias alérgicas (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35) , silicosis (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834) , neumoconiosis de los trabajadores del carbón (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589) , lesión alveolar (Horinouchi et al. Am.

J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044) , insuficiencia hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53) , enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402) , hepatitis alcohólica aguda (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917) , malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) , incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257) , diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881) , insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356) , daño tras cardiopatía (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336) , aterosclerosis (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46) , enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143) , encefalitis aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457) , lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32) , esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) , incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243) , cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25) , cánceres malignos linfoides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31) , pancreatitis (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis agudas (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919) , cicatrización de heridas afectada en infección, inflamación y cáncer (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195) , síndromes mielodisplásicos (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265) , lupus eritematoso sistémico (Maur y et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146) , cirrosis biliar (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465) , necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328) , psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4) , lesión por radiación (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705) y toxicidad tras la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633) . Los niveles de TNFa también se han relacionado con reacciones de injerto contra huésped (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) , incluyendo lesión por isquemia-reperfusión (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos, incluyendo los de riñón (Maur y et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132) , hígado (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219) , corazón (Boiling et al. Transplantation 1992, 53, 283) y piel (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924) , rechazo de aloinjerto pulmonar (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo crónico de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059) , así como complicaciones debidas a sustitución total de cadera (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86) . TNFa también se ha relacionado con enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904) , infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136) , enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) , en la que, Y es OR1 o NHR2, Hal es cloro o bromo, R1 es H o alquilo C1-C6 R2 es H, OH, CH3 o CH2OH, Z1 y Z2 son cada uno H u OH, en los que solo uno de Z1 o Z2 puede ser OH. de X1 a X7 son cada uno, independientemente, H, OH u O (CO) alquilo C1-C4, y n es 0 ó 1, con la condición de que se cumpla al menos una de las condiciones a-c, a) Z1 o Z2 es OH, b) Y es NHR2 y R2 es OH, c) n es 1, o una sal del mismo, o un estereoisómero aislado del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n de la fórmula I es 1 y o bien a) Y es NHR2 y R2 es H o CH3, y o bien i) de X1 a X7 son cada uno H, o ii) Z1 y Z2 son cada uno H, o iii) Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H, o iv) de X1 a X7 y Z1 son cada uno H y Z2 es OH o v) de X1 a X7 y Z2 son cada uno H y Z1 es OH;

b) Y es NHR2 y R2 es CH2OH u OH o c) Y es OH.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que a) n es 0, y b) o bien Z1 es H y Z2 es OH o Z1 es OH y Z2 es H y c) o bien i) R2 es H o CH3, o ii) de X1 a X7 son cada uno H, o iii) al menos uno de X1 a X7 es OH, o iv) al menos uno de X1 a X7 es O (CO) alquilo C1-C4, o v) R2 es CH2OH u OH o 45 vi) Y es OH.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , a) n es 0, y 50 b) Y es NHR2 y R2 es OH y c) o bien i) de X1 a X7 son cada uno H, o ii) Z1 es H y Z2 es OH, o 55 iii) Z1 esOH yZ2 es H, o iv) al menos uno de X1 a X7 es OH o v) al menos uno de X1 a X7 es O (CO) alquilo C1-C4.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , a) n es 0 y b) Y es OH y c) o bien i) de X1 a X7 son cada uno H, o ii) Z2 es H y Z1 es OH, o iii) Z1 es H y Z2 es OH, o iv) al menos uno de X1 a X7 es OH, o v) al menos uno de X1 a X7 es O (CO) alquilo C1-C4.

6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

1-óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridincarboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridincarboxamida, 1-óxido 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, 1-óxido 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, sales de los mismos y estereoisómeros de los mismos.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de X1, X2 y X3 es H.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que en la fórmula (II) , n es 1, y o bien

i) Z1 y Z2 son cada uno H, o ii) al menos uno de X4 a X7 es OH, o iii) Y es NHR2 y R2 es H o CH3.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que en la fórmula (II) , n es 0 y o bien

i) Z1 es H y Z2 es OH, o ii) Z1 es OH y Z2 es H, o iii) Z1 y Z2 son cada uno H, yal menos uno de X4 a X7 es OH, o iv) al menos uno de X4 a X7 es OH, o v) Y es NHR2 y R2 es H o CH3, o vi) Y es NHR2 y R2 es OH.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de X1-X7 es H.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que en la fórmula (III) , o bien

a) Y es NHR2 y R2 es H o CH3, y o bien: i) n es 1 y Z1 y Z2 son cada uno H, o ii) n es 0 y Z1 esH y Z2 es OH o Z1 es OH yZ2 es H o b) Y es OH.

12. Método para preparar compuestos según la reivindicación 1, que comprende la oxidación de

4. {4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, o 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, o 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, o 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida; en el que la oxidación a) reemplaza uno o más de los hidrógenos de fenilo en las posiciones representadas por de X1 a X7 por un grupo hidroxilo, que está opcionalmente esterificado, b) hidroxila la N-metilamida para dar una hidroximetilamida o un ácido hidroxámico, c) desmetila la N-metilamida para dar una amida no sustituida, d) reemplaza uno o más de los nitrógenos de la urea (=NH) con un grupo hidroxilo para formar una Nhidroxiurea (=NOH) , e) hidroliza la N-metilamida para dar un ácido carboxílico, f) oxida el nitrógeno del anillo de piridilo para formar el 1-óxido de piridina correspondiente, o g) proporciona una combinación de dos o más de a) - f) ;

con la condición de que se realice al menos una de b) , d) y f) .

13. Método según la reivindicación 12, que prepara

1-óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-2-piridin-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de esos óxidos, o un estereoisómero aislado de uno de esos óxidos.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de

1. óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metil-2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}2-piridin-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-