Un compuesto que tiene la estructura (2)

en la que:

Y es,

independientemente, -OH, -OR3, -OCH (R16) OC (O) R3, un monofosfato, un difosfato, un amidato de aminoácido, 10 un amidato de polipéptido, -NHR3, o -N (R3) 2;

R3 es, independientemente, alquilo C1-C15, arilo, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, alcarilo, alquinilarilo o alquenilarilo; estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos con alcoxi C1-C6, carboxilalquil C1-C6 éster, halo, carboxi, hidroxilo, ciano, nitro, N-morfolino, o amino; y/o dichos grupos que tienen -CH2- sustituido con NH, S, u O;

R2 y R2' son, independientemente, halo, NH2, X o H, pero al menos uno de R2 y R2' es X;

R16 es Ho R3; y

X es - (CH2) m (O) n (CH2) mN (R10) 2 en la que m es 0-2, n es 0-1, y R10 independientemente es:

- H, o

- ciclopropilo, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, o alquil C1-C6 amino-alquilo C1-C6, o

- alquilo C2-C15, alquenilo C3-C15, alquinilo C3-C15, alquil C1-C6 amino-alquilo C1-C6, heteroalquilo C6-C15, o heterocicloalquilo C3-C6, en los que el metileno en el resto alquilo no adyacente a N6 se ha reemplazado por -O-,

opcionalmente uno de los grupos R10 anteriores está sustituido con 1 a 3 halo, CN o N3; pero al menos un grupo R10 no es H; y

Z es N o CH, con la condición de que el núcleo heteríclico varíe de purina en no más de un Z;

E es - (CH2) 2-, -CH (CH3) CH2-, -CH (CH2F) CH2-, -CH (CH2O) CH2-, -CH (CH≥CH2) CH2-, -CH (C≥CH) CH2-,

CH (CH2N3) CH2-, -CH (R6) OCH (R6') -, -CH (R9) CH2O- o -CH (R8) O-, en las que el enlace a mano derecha está unido a la posición 9 de la purina, monoazapurina o heterociclo monodesazapurina y en la que Y y el grupo hidroxilo de -CH (CH2OH) CH2-, o un grupo hidroxilo presente en R6, R8, o R9 se unen para formar un anillo de 6 miembros;

R6 y R6' son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o alcanoílo C2-C7;

R8 es H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y

R9 es H, hidroximetilo o aciloximetilo; y

las sales terapéuticamente aceptables de los mismos;

con la condición de que, cuando E es -CH (CH3) CH2- y R2 es NH2, entonces X no es ciclopropilamino.

Análogos de nucleótido para el tratamiento de infecciones virales

La presente solicitud se refiere a análogos de nucleótido y a su uso en el tratamiento de infecciones virales.

Los análogos de nucleótido que contienen grupos fosfonato se desvelan, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 4.659.825, 4.808, 716, 4.724.233, 5.142.051, 5.302.585, 5.208.221, 5.352.786, 5.356.886, en las publicaciones EP número 269.947, 481.214, 630.381, 369.409, 454.427, 618.214 y 398.231 y en los documentos WO 95/07920 y WO 94/03467. Las enseñanzas de estas patentes incluyen compuestos en los que un grupo fosfonato está unido a una base de purina definida, generalmente en la posición 9 de la base, mediante un grupo 2- (metoxi) propilo, un grupo 2 (metoxi) etilo, un grupo 2-metoxi-3-hidroxipropilo, o un grupo 2-metoxi-3-fluoropropilo, conocidos respectivamente como compuestos PMP, PME, HPMP y FPMP. Las bases de purina pueden incluir los análogos aza y desaza de las mismas. Las bases de purina típicas son adenina, 2, 6-diaminopurina y guanina.

La patente de EE.UU. 5.142.051 desvela un compuesto (RS) HPMP en el que la base de purina es N6-dimetiladenin9-ilo.

El documento EP 454.427 incluye una divulgación en la que las bases de purina de los compuestos FPMP están sustituidos con amino sustituido (se desvela alquilamino) .

El documento EP 468.119 describe ciertos agentes antivirales de metoxifosfonato en los que una base heterocíclica de purina está sustituida en la posición 6 con "NHR" y en la posición 2 con H o NH2, pero R no está definido.

El documento EP 481.214 desvela ciertos compuestos antivirales de metoxifosfonato como agentes antivirales para virus de ARN o ADN donde la base de purina está sustituida independientemente en su posición 2 o 6 con NHR5 o N (R5) 2, en la que R5 es alquilo C1-C20, arilo o aril-alquilo, que puede estar sustituido o no sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, oxígeno, nitrógeno o halógeno.

El documento WO 94/03467 desvela compuestos PMP para su uso en el tratamiento de retrovirus en los que la base heterocíclica es una purina o sus análogos, en los que la posición 2 y/o 6 y/o 8 está sustituida con, entre otras cosas, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, heteroalquilamino, alquiloxiamino o amino heterocíclico, en los que alquilo es un grupo hidrocarbilo saturado, lineal o de cadena ramificada, que contiene C1-C6, tal como metilo, etilo, 2-propilo, n-pentilo o neopentilo; alquiloxi es O-alquilo; aralquilo o heteroaralquilo es -R-Ar donde -R- es el homólogo alquileno

de alquilo (-R) y Ar es un grupo aromático sustituido (con hidroxilo, halo, amino, sulfonilo, carbonilo o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, halo, amino, sulfonilo, o carbonilo) o no sustituido, que tiene 6-10C y, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado entre oxígeno o nitrógeno, por ejemplo, fenilo, naftilo, quinolilo o bencilo; aralquilamino y heteroaralquilamino se definen como grupos de la fórmula -N (Z) 2, en la que Z es independientemente H o -R-Ar (pero al menos 1 Z es -R-Ar) ; amino heterocíclico es un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene al menos 1 átomo de N (normalmente 1) y opcionalmente además al menos otro heteroátomo (siendo ejemplos pirrolidina, morfolina o piperidina) . El documento WO 94/03467 desvela que las estructuras cíclicas que contienen de 3 a 6 átomos en el anillo y son monocíclicas, y en algunas realizaciones los sustituyentes de los grupos 6-amino de purina se toman junto con el N1 de purina para formar un N-heterociclo condensado al resto purinilo, como en N1-N6etenoadenina.

45 El documento WO 94/03467 desvela un número de compuestos (R) -PMPDAP N6-sustituidos específicos, incluyendo 9- (R) - (2-fosfonometoxipropil) -2-amino-6-ciclohexilaminopurina y 9- (R) - (2-fosfonometoxipropil) -2-amino-6ciclopropilaminopurina.

El documento WO 95/07920 desvela diversos compuestos de metoxifosfonato antivirales que tienen bases heterocíclicas protegidas en las que los grupos amino están mono-sustituidos con alquilo C1-C20, incluyendo residuos alquilo de cadena lineal, ramificados o cíclicos, incluyendo metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, n-, sec-, iso-, y terc-butilo, ciclobutilo y "N-, S- u O-heterocarbonilo cíclico" (tal como piperidinilo o morfolino) .

55 El documento EP 434.450 desvela ciertos análogos de nucleósido distintos de fosfonilo que contienen 2, 6diaminopurina en los que la posición 6 de la base 2, 6-diaminopurinilo está sustituida con ciclopropilamino o Nciclopropil-N-metilamino. El documento EP 421.819 desvela un análogo de nucleósido similar en el que la sustitución es ciclopropilmetilamino. Daluge et al. (34ª Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemoterapia, 4-7 Oct., 1994) desvela derivados de carbovir en los que la posición 6 de la purina está sustituida con ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino o N-aziridinilo.

Cihlar et al., "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 39 (1) :117-124 (1995) develan N6-aminohexil-PME-DAP.

Holy et al., "ACS symposium series " 401:57-71 (1989) y Holy, "Kemija u industriji" 38 (10) :457-462 (1989) describen 65 la actividad antiviral de ciertos análogos de nucleótido N6-sustituidos.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos antivirales que tienen un índice de selectividad mejorado, es decir, que son menos tóxicos pero más eficaces que los análogos de nucleótido conocidos hasta 5 ahora.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento de virus del ADN.

Los objetos de la presente invención se consiguen proporcionando compuestos que tienen la estructura (2) 10

en la que:

Y es, independientemente, -OH, -OR3, -OCH (R16) OC (O) R3, un monofosfato, un difosfato, un amidato de aminoácido, un amidato de polipéptido, -NHR3, o -N (R3) 2;

R3 es, independientemente, alquilo C1-C15, arilo, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, alcarilo, alquinilarilo o alquenilarilo; estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos con alcoxi C1-C6, carboxilalquil C1-C6 éster, halo, 20 carboxi, hidroxilo, ciano, nitro, N-morfolino, o amino; y/o dichos grupos que tienen -CH2- sustituido con NH, S, u O;

R2 y R2' son, independientemente, halo, NH2, X o H, pero al menos uno de R2 y R2' es X; R16 es H o R3; y

X es - (CH2) m (O) n (CH2) mN (R10) 2 en la que m es 0-2, n es 0-1, y R10 independientemente es: 25

- H, o

- ciclopropilo, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, o alquil C1-C6 amino-alquilo C1-C6, o

- alquilo C2-C15, alquenilo C3-C15, alquinilo C3-C15, alquil C1-C6 amino-alquilo C1-C6, heteroalquilo C6-C15, o heterocicloalquilo C3-C6, en los que el metileno en el resto alquilo no adyacente a N6 se ha reemplazado por -O-,

opcionalmente, uno de los grupos R10 anteriores está sustituido con 1 a 3 halo, CN o N3; pero al menos un grupo R10 no es H; y 35 Z es N o CH, con la condición de que el núcleo heteríclico varíe de purina en no más de un Z;

E es - (CH2) 2-, -CH (CH3) CH2-, -CH (CH2F) CH2-, -CH (CH2O) CH2-, -CH (CH=CH2) CH2-, -CH (C=CH) CH2-, -CH (CH2N3) CH2-, -CH (R6) OCH (R6') -, -CH (R9) CH2O- o -CH (R8) O-, en las que el enlace a mano derecha está unido a 40 la posición 9 de la purina, monoazapurina o heterociclo monodesazapurina y en la que Y y el grupo hidroxilo de -CH (CH2OH) CH2-, o un grupo hidroxilo presente en R6, R8, o R9 se unen para formar un anillo de 6 miembros;

R6 y R6' son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o alcanoílo C2-C7;

45 R8 es H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y

R9 es H, hidroximetilo o aciloximetilo; y

las sales terapéuticamente aceptables de los mismos; 50 con la condición de que, cuando E es -CH (CH3) CH2- y R2 es NH2, entonces X no es ciclopropilamino.

En un grupo de compuestos preferido, al menos un Y es OR3 y R3 es arilo, orto- (alcoxi C1-C6 arilo) , -C6H4C (O) O (alquilo C1-C6) , o -OCH2OC (O) (alquilo C1-C6 o arilo) .

La invención cubre ambos compuestos que tienen la configuración (R) o la configuración (S) en el átomo de carbono quiral E.

R10 es preferentemente alquinilo o alquenilo C3-C8... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura (2)

en la que:

Y es, independientemente, -OH, -OR3, -OCH (R16) OC (O) R3, un monofosfato, un difosfato, un amidato de aminoácido, 10 un amidato de polipéptido, -NHR3, o -N (R3) 2;

R3 es, independientemente, alquilo C1-C15, arilo, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, alcarilo, alquinilarilo o alquenilarilo; estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos con alcoxi C1-C6, carboxilalquil C1-C6 éster, halo, carboxi, hidroxilo, ciano, nitro, N-morfolino, o amino; y/o dichos grupos que tienen -CH2- sustituido con NH, S, u O;

R2 y R2' son, independientemente, halo, NH2, X o H, pero al menos uno de R2 y R2' es X;

R16 es Ho R3; y

X es - (CH2) m (O) n (CH2) mN (R10) 2 en la que m es 0-2, n es 0-1, y R10 independientemente es:

- H, o

- ciclopropilo, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, o alquil C1-C6 amino-alquilo C1-C6, o 25

- alquilo C2-C15, alquenilo C3-C15, alquinilo C3-C15, alquil C1-C6 amino-alquilo C1-C6, heteroalquilo C6-C15, o heterocicloalquilo C3-C6, en los que el metileno en el resto alquilo no adyacente a N6 se ha reemplazado por -O-,

opcionalmente uno de los grupos R10 anteriores está sustituido con 1 a 3 halo, CN o N3; pero al menos un grupo R10 30 no es H; y

Z es N o CH, con la condición de que el núcleo heteríclico varíe de purina en no más de un Z;

E es - (CH2) 2-, -CH (CH3) CH2-, -CH (CH2F) CH2-, -CH (CH2O) CH2-, -CH (CH=CH2) CH2-, -CH (C=CH) CH2-,

CH (CH2N3) CH2-, -CH (R6) OCH (R6') -, -CH (R9) CH2O- o -CH (R8) O-, en las que el enlace a mano derecha está unido a la posición 9 de la purina, monoazapurina o heterociclo monodesazapurina y en la que Y y el grupo hidroxilo de -CH (CH2OH) CH2-, o un grupo hidroxilo presente en R6, R8, o R9 se unen para formar un anillo de 6 miembros;

R6 y R6' son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o alcanoílo C2-C7; 40 R8 es H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y

R9 es H, hidroximetilo o aciloximetilo; y

45 las sales terapéuticamente aceptables de los mismos;

con la condición de que, cuando E es -CH (CH3) CH2- y R2 es NH2, entonces X no es ciclopropilamino.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que al menos un Y es OR3 y R3 es arilo, orto- (alcoxi C1-C6 arilo) , 50 C6H4C (O) O (alquilo C1-C6) , o -OCH2OC (O (alquilo C1-C6 o arilo) .

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la configuración (R) en el átomo de carbono quiral E.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la configuración (S) en el átomo de carbono quiral E.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R10 es alquinilo o alquenilo C3-C8 que no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 halo, CN o N3.

5 6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R10 es -CH2CH=CH2, -CH (CH3) CH=CH2, -CH2C (CH3) =CH2, o -CH2CH=CH (CH3) .

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que un grupo R10 no es H.

10 8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que ambos grupos R10 no son H.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de infecciones virales.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que la infección viral es VHS-1, VHS-2, CMV, VVZ, virus vacuna, o VHH-6.