Agonistas del receptor del neuropéptido-2.

Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de fórmula (I)

Y'

|

Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (I),

en donde:

X es ácido 4-oxo-6- (1-piperazinil) -3 (4H) -quinazolina-acético (Pqa), Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Y' es H, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, R1 es Ile, Ala, (D) Ile, N-metil Ile, Aib, 1-1Aic, 2-2Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D) Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly), R3 es Arg, Ala, (D) Arg, N-metil Arg, Phe, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D) His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D) Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1) Nal, (2) Nal, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D) Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D) Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D) Val o N-metil Val, R10 es Thr, Ala o N-metil Thr, R11 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, R13 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R14 es Tyr, (D) Tyr o N-metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada, Cha, (1) Nal, (2) Nal, C-alfa-metil Tyr o Trp, y PEGm tiene de 1 a 60 KDa,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el término "alquilo", significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o no cíclcico, saturado o insaturado en donde dicho alquilo cíclico es C3 a C12, y en donde dicho alquilo no cíclico es C1 a C10, el término "alquilo inferior" significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o no cíclcico, saturado o insaturado en donde dicho grupo de alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7, y en donde dicho grupo de alquilo inferior no cíclico es C1, C2, C3 o C4; el término "alcoxi" significa alquilo-O-; el término "arilo" significa fenilo o naftilo; y el término "heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene por lo menos un anillo aromático conteniendo uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes C, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático y uno o dos átomos de carbono de anillo del grupo heteroarilo pueden estar sustituidos por un grupo carbonilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/068924.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: FOTOUHI, NADER, DANHO,WALEED, SWISTOK,JOSEPH, EHRLICH,George, FRY,David,C, KHAN,Wajiha, CONDE-KNAPE,Karin, KONKAR,Anish, RONDINONE,Cristina Martha, TAUB,Rebecca Anne, TILLEY,Jefferson W.

Fecha de Publicación: 14 de Marzo de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
A61K38/10 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 12 a 20 aminoácidos.
C07K14/575 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Hormonas.

PDF original: ES-2381497_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Agonistas del receptor del neuropéptido-2

La invención se refiere a análogos truncados de PYY3-36. Los análogos son agonistas del receptor del neuropéptido2 y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, como, por ejemplo, la obesidad, diabtes tipo 2, síndrome metabólico, resistencia a la insulina y dislipidemia. Los agonistas del receptor del neuropéptido-2 de la presente invención son de fórmula (I)

Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (I) ,

en la que: X es ácido 4-oxo-6- (1-piperazinil) -3 (4H) -quinazolina-acético (Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Y' es H, una porción poli (etilenglicol) , PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, R1 es Ile, Ala, (D) Ile, N-metil Ile, Aib, 1-1Aic, 2-2Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D) Lys, NMeLys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D) Arg, N-metil Arg, Phe, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D) His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D) Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1) Nal, (2) Nal, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D) Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D) Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D) Val o N-metil Val, R10 es Thr, Ala o N-metil Thr, R11 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, R13 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R14 es Tyr, (D) Tyr o N-metil Tyr, Tyr modificada, Phe, Phe modificada, Cha, (1) Nal, (2) Nal, C-alfa-metil Tyr o Trp, y PEGm es de entre 1 y 60 KDa,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las enfermedades y trastornos metabólicos son ampliamente reconocidos como problemas de salud graves en los países desarrollados, y han alcanzado niveles epidémicos en los Estados Unidos. De acuerdo con estudios recientes sobre la obesidad, por ejemplo, más del 50% de la población estadounidense se considera que tiene sobrepeso, con más del 25% diagnosticados como clínicamente obesos y con un riesgo considerable de enfermedad cardiaca, diabetes tipo 2 y determinados tumores. Esta epidemia representa una carga significativa para el sistema de cuidado de salud ya que la previsión de los costes del tratamiento de la obesidad es de más de 70 billones de dólares anuales solamente en los EEUU. Las estrategias para tratar la obesidad incluyen la reducción de la ingesta de comida y el aumento del gasto de energía.

El neuropéptido Y (NPY) , un péptido neurotransmisor de 36 aminoácidos, es un miembro de la clase de neurotransmisores/ neurohormonas polipeptídicas pancreáticas, que se ha demostrado que está presente tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. El NPY es uno de los agentes orexigénicos más potentes conocidos y se ha demostrado que tiene un papel esencial en la regulación de la ingesta de comida en animales, lo que incluye los humanos.

Se han clonado seis receptores del neuropéptido Y (NPY) , los subtipos Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6, que pertenecen a los receptores tipo rodopsina, acoplados a proteína-G, que se disponen en 7 dominios transmembrana (GPCR) . El receptor NPY Y2 (Y2R) es un receptor de 381 aminoácidos que inhibe la activación de la adenilciclasa a través de Gi, mientras que muestra una baja homología con otros receptores NPY conocidos. Existe un alto grado de conservación entre los receptores Y2 de rata y humano, con un 98% de identidad de los aminoácidos.

El receptor Y2R está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central tanto en roedores como en humanos. En el hipotálamo, el mRNA del Y2 se localiza en el núcleo arcuato, núcleo preóptico y núcleo dorsomedial. En el cerebro humano, el Y2R es el subtipo de receptor Y predominante. En el núcleo arcuato, más del 80% de las neuronas NPY coexpresan el mRNA de Y2R. Se ha demostrado que la aplicación de un agonista selectivo para Y2 reduce la liberación de NPY en cortes de hipotálamo in vitro, mientras que el antagonista no peptídico de Y2 BIIE0246 aumenta la liberación de NPY. Estos hallazgos apoyan el papel de Y2R como un autoreceptor presináptico que regula la liberación de NPY y por tanto puede estar involucrado en la regulación de la ingesta. (Kaga T et al., Peptides 22: 501-506 (2001) y King PJ et al., Eur J Pharmacol 396: R1-3 (2000) ) .

El péptido YY3-36 (PYY3-36) es un péptido linear de 34 aminoácidos con actividad agonista del neuropéptido Y2 (NPY2R) . Se ha demostrado que la inyección intra-arcuato (IC) o intra-peritoneal (IP) de PYY3-36 reduce la ingesta en ratas y, como un tratamiento crónico, reduce el aumento de peso corporal. La infusión intra-venosa (IV) (0, 8 pmol/kg/min) durante 90 min de PYY3-36 reduce la ingesta de comida en sujetos humanos obesos y normales durante 24 horas. Estos hallazgos sugieren que el sistema PYY puede ser una diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad. (Batterham RL et al., Nature 418: 650-654 (2002) ; Batterham RL et al., New Engl J Med 349: 941948 (2003) ) . Además, una versión Cys2- (D) Cys27-ciclada del PYY, en el que los residuos 5-24 se reemplazan por una cadena metileno de 5 a 8 átomos de carbono de longitud, condujo a una activación del receptor del PYY intestinal, como se evidencia mediante la reducción de corriente a lo largo de preparaciones de mucosa de yeyuno de rata conectadas a voltaje. (Krstenansky, et al. en Peptides, Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium. Editores J. Smith y J. Rivier, ESCOM. Leiden Págs. 136-137) .

Además, se ha descrito la modificación covalente de proteínas con poli (etilenglicol) o poli (etilenóxido) (ambas denominadas PEG) , con superóxido dismutasa (Somack R, et al., (1991) Free Rad Res Commun 12-13:553-562; patente EEUU Nº 5.283.317 y 5.468.478) y de otros tipos de proteínas, por ejemplo, citoquinas (Saifer M G P, et al., (1997) Polym Preprints 38:576-577; Sherman M R, et al., (1997) en J M Harris, et al., (Editores) , Poly (ethylene glycol) Chemistr y and Biological Applications. ACS Symposium Serie 680 (págs. 155-169) Washington, D.C.: American Chemical Society) .

Además, datos recientes han demostrado que los pacientes con un bypass gástrico tienen un aumento temprano y exagerado de los niveles de PYY que pueden ser parcialmente responsables del control glucémico temprano y el mantenimiento del peso a largo plazo, lo que demuestra la importancia de este péptido en la patogénesis de las enfermedades metabólicas. Otras acciones conocidas del PYY incluyen: el vaciado gástrico reducido y el retraso del tránsito gastrointestinal que es responsable de la mejora del control glucémico postprandial. Los índices de hiperglucemia como la HbA1C y la fructosamina muestran una reducción dependiente de dosis tras la administración periférica del PYY3–36 en modelos animales de diabetes tipo 2. Por lo tanto, estos resultados indican que es PYY3– 36, o los agonistas farmacéuticamente relacionados, pueden ofrecer una aproximación terapéutica a largo plazo para el control glucémico y del peso. (Korner et al., J Clin Endocrinol Metabol 90: 359-365 (2005) ; Chan JL et al., Obesity 14: 194-198 (2006) ; Stratis C et al., Obes Surg 16: 752-758 (2006) ; Borg CM et al., Br J Surg 93: 210-215 (2006) ; y Pittner RA et al., Int J Obes 28: 963-971 (2004) ) .

Sin embargo, existe la necesidad de nuevos análogos del PYY diseñados con un peso molecular inferior, pero que tengan la misma o una mayor potencia y selectividad frente a los receptores Y1, Y4 y Y5, propiedades farmacocinéticas y propiedades farmacológicas. Preferiblemente, existe la necesidad de compuestos con una actividad de mayor duración que la de los que estaban disponibles previamente. También existe la necesidad de análogos pegilados del PYY para, por ejemplo, aumentar la vida media de la proteína y reducir la inmunogenicidad en los sujetos en necesidad de tales agonistas.

La Figura 1 muestra un cromatograma de HPLC de una mezcla de reacción que contiene un compuesto (ejemplo 34) de la presente invención.

La Figura 2 muestra un cromatograma de HPLC de un compuesto purificado (ejemplo 34) de la presente invención.

La Figura 3 muestra un espectro de MALDI-TOF de un compuesto (ejemplo 34) de la presente invención.

La Figura 4 muestra un cromatograma... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de fórmula (I)

Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (I) ,

en donde:

X es ácido 4-oxo-6- (1-piperazinil) -3 (4H) -quinazolina-acético (Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Y' es H, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, R1 es Ile, Ala, (D) Ile, N-metil Ile, Aib, 1-1Aic, 2-2Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D) Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D) Arg, N-metil Arg, Phe, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D) His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D) Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1) Nal, (2) Nal, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D) Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D) Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D) Val o N-metil Val, R10 es Thr, Ala o N-metil Thr, R11 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, R13 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R14 es Tyr, (D) Tyr o N-metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada, Cha, (1) Nal, (2) Nal, C-alfa-metil Tyr o Trp, y PEGm tiene de 1 a 60 KDa,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el término “alquilo”, significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o no cíclcico, saturado o insaturado en donde dicho alquilo cíclico es C3 a C12, y en donde dicho alquilo no cíclico es C1 a C10, el término “alquilo inferior” significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o no cíclcico, saturado

o insaturado en donde dicho grupo de alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7, y en donde dicho grupo de alquilo inferior no cíclico es C1, C2, C3 o C4; el término “alcoxi” significa alquilo-O-; el término “arilo” significa fenilo o naftilo; y el término “heteroarilo” significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene por lo menos un anillo aromático conteniendo uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes C, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático y uno o dos átomos de carbono de anillo del grupo heteroarilo pueden estar sustituidos por un grupo carbonilo.

2. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (Ia)

Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (Ia)

en donde: X es ácido N-piperazin-1-il-4 (3H) -quinazolinona-3-acético (Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEG-SSA, PEG-ß-SBA, PEG-SPA o PEG-BTC, R1 es Ile, Ala, (D) Ile, N-metil Ile, Aib, 1-1Aic, 2-2Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D) Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D) Arg, N-metil Arg, Phe, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D) His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D) Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1) Nal, (2) Nal, 3, 4, 5-trifluoro Phe o 2, 3, 4, 5, 6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D) Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D) Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D) Val o N-metil Val, R10 es Thr, Ala o N-metil Thr, R11 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, R13 es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, y

R14 es Tyr, (D) Tyr o N- metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada o Trp,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 está sustituido con Y', y Y' es H, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC.

4. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en el que Y' es una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC.

5. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que: Y es H o una porción acilo, e Y' es una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC.

6. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que Y es una porción acilo.

7. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que Y es H.

8. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 3 a 7, en el que Y' es H.

9. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R1 es Ile, R2 es Lys o Nle, R3 es Arg, R4 es His, R5 es Tyr, R6 es Leu, R7 es Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, R10 es Thr, R11 es Arg, R12 es Gln, R13 es Arg o (N-metil) Arg, R14 es Y, (m-) Y, (3-I) Y, (3, 5-di F) Y, (2, 6-di F) Y, (2, 6-di Me) Y, F (4-O-CH3) , F, (4-NH2) Phe, (4-F) Phe, (4-CH2OH) Phe, (4-CF3) Phe, (3-F) Phe, (2, 3, 4, 5, 6-penta F) Phe, (3, 4-di Cl) Phe, Cha, W, (1) Nal, (2) Nal o C-alfa-Me-Tyr.

10. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que, R14 es Tyr o (2, 6-di F) Tyr.

11. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que el PEGm tiene de 20 a 40 KDa.

12. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que el PEGm tiene 30 KDa.

13. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, selecionado de entre el grupo que consiste en

IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (m-) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (3-I) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (3, 5-di F) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (2, 6-di F) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (2, 6-di Me) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RF (4-O-CH3) , IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RF, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (4-NH2) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (4-F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (4-CH2OH) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (4-CF3) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (3-F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (2, 3, 4, 5, 6-penta F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (3, 4-di Cl) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RCha, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RW, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (1) Nal, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (2) Nal, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR-C-alfa-Me-Tyr, IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) R (2, 6-di F) Y, Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY,

Pentil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Trimetilacetil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ciclohexil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Benzoil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Adamantil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000 SPA) IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 40.000 BTC) -IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000) -SSA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000) -beta-SBA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-Ile-Lys (PEG 30.000 SPA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-Ile-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY y IK (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que dicho agonista es Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) R (2, 6-di F) Y.

15. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que dicho agonista es Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

16. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que dicho agonista es (PEG 30.000) -SPA-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

17. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que dicho agonista es (PEG 30.000) -SSA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

18. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que dicho agonista es Ac-Ile-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

19. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que dicho agonista es H-Ile-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

20. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

21. El agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para su utilización como sustancia terapéutica activa.

22. La utilización de un agonista del receptor del neuropéptido-2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa.

% Cambio 10 de peso corporal

Vehículo (SC, cada 48 h) 1 mg/kg Ejemplo 41 (SC, cada 48 h) 0 5 mg/kg Ejemplo 41 (SC, cada 48 h)

mg/kg Ejemplo 41 (SC, cada 48 h) -5

0 5 101520 Días de Tratamiento

AUC

Glucosa

50000 40000 30000 20000 10000 0

FIGURA 24

Vehículo (SC) 0, 3 mg/kg Ejemplo 41 (SC) 1 mg/kg Ejemplo 41 (SC) 10 mg/kg Ejemplo 41 (SC)

Glucosa en sangre

300 (mg/dL)

B AUCGlucosa 50000 40000 30000 20000 10000 0

EJEMPLO 25

Día -4 Día 8 Día 15 Día 20 Día de estudio

Vehículo, SC (cada 48 h)

Tratamientos

Patentes similares o relacionadas:

NANOPARTÍCULAS MULTIFUNCIONALES PARA TERAGNOSIS, del 30 de Julio de 2020, de UNIVERSIDAD DE GRANADA: Nanopartículas multifuncionales para teragnosis. La presente invención se refiere al campo de la medicina, en particular a nanopartículas (NP) […]

Modificación de FVIII dirigida al sitio, del 15 de Julio de 2020, de BAYER HEALTHCARE LLC: Un conjugado que tiene actividad procoagulante del factor VIII que comprende un factor VIII polipeptídico funcional con el dominio B eliminado que está mutado […]

Anticuerpos del OPGL, del 15 de Julio de 2020, de AMGEN FREMONT INC.: Un anticuerpo, que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, donde: a) la cadena pesada comprende: 1) una secuencia de aminoácidos recogida […]

Formulaciones estables que contienen anticuerpos anti-PCSK9, del 15 de Julio de 2020, de AMGEN INC.: Una formulación estable que comprende un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a PCSK9, en donde PCSK9 comprende los aminoácidos de la SEQ ID NO: […]

Polipéptidos de unión a IL-17A, del 15 de Julio de 2020, de AFFIBODY AB: Polipéptido de unión a IL-17A, que comprende un motivo de unión BM a IL-17A, cuyo motivo consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada […]

Composición a base de hidroxiapatita en polvo para el tratamiento del linfoma B o T, del 1 de Julio de 2020, de URODELIA: Composición para uso como autovacuna antitumoral para el tratamiento de linfomas B o T en un sujeto, que comprende un polvo de hidroxiapatita y/o de […]

Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones, del 1 de Julio de 2020, de STRATEGIC SCIENCE & TECHNOLOGIES, LLC: Una composición para su uso en un método de tratamiento de la disfunción sexual en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, comprendiendo la composición: […]

Péptido derivado de GPC3, composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de cáncer usando el mismo, inductor de inmunidad y método para producir células presentadoras de antígeno, del 17 de Junio de 2020, de CYTLIMIC INC: Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer, que comprende un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos […]