Un compuesto o una sal del mismo representado por la siguiente fórmula general [III],

en la que R1 es acilo;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo, en el que el alquilo puede sustituirse por halógeno;

R3 es halógeno o alcoxi;

R4 es alquilo o cicloalquilo, en el que el alquilo puede sustituirse por cicloalquilo, arilo, hidroxilo o un éster delmismo o alcoxi;

R4 y R5 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de pirrolidina sustituido por hidroxilo o un éster delmismo, alcoxi o alcoxialquilo;

R5 es hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi o -A2-R6;

R6 es hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, mercapto o alquiltio; y

A1 y A2, iguales o diferentes, son alquileno,

siempre que, cuando R4 y R5 están enlazados entre sí para formar el anillo de pirrolidina sustituido por hidroxilo oel éster del mismo, R2 sea halógeno, cuando R4 y R5 están enlazados entre sí para formar el anillo de pirrolidinasustituido por alcoxialquilo, R2 sea hidrógeno, cuando R6 es hidroxilo o el éster del mismo, R4 sea isopropilo.

Agonista del receptor opioide kappa que comprende un derivado de 2-fenilbenzotiazolina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-fenilbenzotiazolina específicos o sales de los mismos que son agonistas del receptor opioide K. Los agonistas del receptor opioide K de la presente invención son particularmente útiles como agentes terapéuticos para el dolor y el prurito.

Técnica antecedente

El dolor desempeña un papel fisiológicamente importante como reacción de advertencia para un peligro conocido. Por otro lado, el dolor también es una causa significativa para una menor calidad de vida (CDV) de los pacientes. El dolor que acompaña a casi todas las enfermedades tipificadas como enfermedades reumáticas es una de las causas de disfunción. Por consiguiente, es médicamente muy importante controlar el dolor (Experimental Medicine, 18 (17) , 2332-2337 (2000) y J. Pharm. Soc., 120 (12) , 1291-1307 (2000) ) .

Los analgésicos narcóticos tales como morfina y analgésicos no narcóticos tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) , indometacina y diclofenaco sódico, actualmente se usan ampliamente como fármacos que controlan el dolor.

Sin embargo, aunque los analgésicos narcóticos tienen potentes acciones analgésicas, tienen efectos secundarios tales como dependencia del fármaco y, como consecuencia, su uso está estrictamente limitado. Por otro lado, los AINE son muy útiles como agentes terapéuticos para el dolor derivado de la síntesis de mediadores inflamatorios tales como prostaglandina, pero no tienen potentes acciones analgésicas a diferencia de los analgésicos narcóticos.

En los últimos años, los receptores ! (mu) , K (kappa) y 8 (delta) se han propuesto como subtipos de los receptores opioides y se ha aclarado que los efectos secundarios tales como dependencia del fármaco de la morfina se muestran mediante el receptor opioide !. Además, se ha descubierto que las acciones analgésicas se muestran mediante cualquiera del receptor opioide !, el receptor opioide K y el receptor opioide 8.

Estos descubrimientos sugieren una posibilidad de que los fármacos que actúan de forma selectiva sobre el receptor opioide K y el receptor opioide 8 pueden ser analgésicos que resuelven problemas de fármacos que actúan sobre el receptor opioide !.

Los compuestos que se ha descrito que sirven como fármacos que actúan de forma selectiva sobre el receptor opioide K son compuestos que tienen un esqueleto de amida fenilacética representados mediante U50488H, compuestos que tienen un esqueleto de benzodiazepina representados mediante Thifuadom, compuestos que tienen un esqueleto de fenotiazina representados por Apadoline, compuestos que tienen un esqueleto de 4, 5epoximorfinano representados mediante TRK-820 (“All of opioide”, publicado por Mikusu Co., Ltd., p. 222-229 (1999) ) .

Se sabe que el dolor se debilita mediante activación del receptor opioide K, y se describió que un agonista del receptor opioide K es útil como analgésico (“All of opioide”, publicado por Mikusu Co., Ltd., p. 25-36 (1999) ) . Además, también se describió que el agonista del receptor opioide K tiene una acción antiprurítica (WO 98/23290) .

Por otro lado, las publicaciones de patente japonesa abiertas a inspección pública No. 46079/1983, 67276/1984, 139679/1985 y 221679/1987 describieron que los derivados de 2-fenilbenzotiazolina tienen acciones de antagonismo de calcio y agregación de plaquetas y son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, trombosis, angina y arritmia.

H. VANEGAS et al. (PAIN vol. 85, 2000, páginas 9-18) describen los efectos analgésicos de diferentes tipos de antagonistas de calcio de diversas clases químicas.

Sin embargo, las acciones de estos derivados de 2-fenilbenzotiazolina sobre el receptor opioide K no se conocen, mucho menos es imposible en absoluto presumir qué derivados de la misma actúan como agonistas o antagonistas. Sus acciones analgésicas y acciones antipruríticas tampoco se han descrito en absoluto.

Es un tema muy interesante descubrir nuevas acciones farmacológicas de los derivados de 2-fenilbenzotiazolina conocidos, que son útiles como productos farmacéuticos y, además, sintetizar nuevos derivados de 2fenilbenzotiazolina, que son sus análogos, y descubrir acciones farmacológicas de los mismos.

Descripción de la invención

Realizando un estudio exhaustivo para descubrir nuevas acciones farmacológicas de los derivados de 2fenilbenzotiazolina, los inventores de la presente invención descubrieron que los derivados de 2-fenilbenzotiazolina específicos tienen excelentes acciones agonistas sobre un receptor opiode K humano y son útiles como agentes terapéuticos para el dolor y el prurito. Por lo tanto, los inventores de la presente invención prepararon muchos nuevos derivados de 2-fenilbenzotiazolina en los que diversos nuevos sustituyentes tales como hidroxilo, alcoxi y -A2-R6 fueron presentados a un átomo de nitrógeno de un grupo aminoalquileno y descubrieron que estos derivados también tienen las acciones de agonista del receptor opioide K. De este modo, se ha conseguido la presente invención.

Por razones ilustrativas, ésta se refiere a agonistas del receptor opioide K que comprenden compuestos que tienen la estructura química representada mediante la fórmula general [I] como un esqueleto básico o sales de los mismos. Para mostrar acciones agonistas del receptor opioide K, es importante tener un grupo alquilo que tenga un grupo amino como sustituyente en un grupo fenilo de 2-fenilbenzotiazolina y tener un grupo acilo en un átomo de nitrógeno de 2-fenilbenzotiazolina.

[en la que R es alquilo que tiene el grupo amino como sustituyente; y R1 es acilo.]

Más específicamente, por razones ilustrativas ésta se refiere a agonistas del receptor opioide K que comprenden compuestos representados mediante la fórmula general [II] o sales de los mismos.

[en la que R1 es acilo;

R2 y R3, iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxilo o ésteres de los mismos, alcoxi, ariloxi, carboxilo o ésteres de los mismos, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, ciano o nitro, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino o arilamino pueden sustituirse por halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, ariloxi, carboxilo o un éster de los mismos, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, ciano o nitro;

R4 y R5, iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxilo o ésteres de los mismos, alcoxi, ariloxi o acilo, en la que el alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi o acilo pueden sustituirse por halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, ariloxi, carboxilo o un éster de los mismos, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, nitro o un heterociclo, y además el alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilamino, alquiltio, ariltio o heterociclo puede sustituirse por arilo, hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, ariloxi, alcoxialcoxi o carboxilo o un éster de los mismos;

R4 y R5 pueden enlazarse entre sí para formar un heterociclo, el heterociclo puede sustituirse por halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, ariloxi o carboxilo o un éster de los mismos, y además el alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi o ariloxi puede sustituirse por arilo, hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, ariloxi, alcoxialcoxi o carboxilo o un éster de los mismos; y

A1 es alquileno.]

La presente invención se refiere a compuestos representados mediante la fórmula general [III] que son nuevos compuestos y que son desconocidos en la bibliografía entre los compuestos representados mediante las fórmulas generales [I] y [II].

[en las que R1 es acilo: R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo, en el que el alquilo puede sustituirse por halógeno; R3 es halógeno o alcoxi; R4 es alquilo o cicloalquilo, en el que el alquilo puede sustituirse por cicloalquilo, arilo, hidroxilo o un éster del

mismo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una sal del mismo representado por la siguiente fórmula general [III],

en la que R1 es acilo; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo, en el que el alquilo puede sustituirse por halógeno; R3 es halógeno o alcoxi; R4 es alquilo o cicloalquilo, en el que el alquilo puede sustituirse por cicloalquilo, arilo, hidroxilo o un éster del

mismo o alcoxi;

R4 y R5 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de pirrolidina sustituido por hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi o alcoxialquilo; R5 es hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi o -A2-R6; R6 es hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, mercapto o alquiltio; y

A1 y A2, iguales o diferentes, son alquileno, siempre que, cuando R4 y R5 están enlazados entre sí para formar el anillo de pirrolidina sustituido por hidroxilo o el éster del mismo, R2 sea halógeno, cuando R4 y R5 están enlazados entre sí para formar el anillo de pirrolidina sustituido por alcoxialquilo, R2 sea hidrógeno, cuando R6 es hidroxilo o el éster del mismo, R4 sea isopropilo.

20 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es acilo, R2 es hidrógeno, R3 es alcoxi, R4 es alquilo,

R4 y R5 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de pirrolidina substituido por alcoxi o alcoxialquilo, R5 es hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi o -A2-R6, R6 es alcoxi, alcoxialcoxi o alcoxialcoxialcoxi, y A1 y A2, iguales o diferentes, son alquileno en la fórmula general [III].

30 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es acilo,

R2 es halógeno, R3 es alcoxi, R4 es alquilo, R4 y R5 pueden enlazarse entre sí para formar una pirrolidina sustituida por hidroxilo o un éster del mismo o alcoxi, R5 es hidroxilo o un éster del mismo, alcoxi o -A2-R6, R6 es alcoxi, alcoxialcoxi o alcoxialcoxialcoxi, y A1 y A2, iguales o diferentes, son alquileno en la fórmula general [III].

4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es acilo, R2 es hidrógeno o halógeno, R3 es alcoxi, R4 es isopropilo,

R5 es -A2-R6,

R6 es hidroxilo o un éster del mismo, y A1 y A2, iguales o diferentes, son alquileno en la fórmula general [III].

5. Un compuesto o una sal del mismo seleccionado entre el grupo constituido por 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N- (2-hidroxietil) -N-isopropilamino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N-hidroxi-N-isopropilamino) propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N-isopropil-N- (2-metoxietil) amino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N- (2-etoxietil) -N-isopropilamino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-5-cloro-2-[2- (3- (N- (2-hidroxietil) -N-isopropilamino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N- (2-hidroxietil) -N-isopropilamino) -1-metilpropoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-2-[2- (3- (N- (2-etoxietil) -N-isopropilamino) propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• (+) -3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N-isopropil-N- (2-metoxietil) amino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• (+) -3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N- (2-hidroxietil) -N-isopropilamino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• (+) -3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N- (2-etoxietil) -N-isopropilamino) -propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• (+) -3-Acetil-2-[2- (3- (N- (2-etoxietil) -N-isopropilamino) propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N-isopropil- (N- (2-metoximetiloxi-etil) ) amino) propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N-isopropil-N- (2- (2-metoxietoxi-metoxi) etil) amino) propoxi) -5metoxifenil]benzotiazolina

• 2-[2- (3- (N- (2-Acetoxietil) -N-isopropilamino) propoxi) -5-metoxifenil]-3-acetil-6-clorobenzotiazolina y

• 3-Acetil-6-cloro-2-[2- (3- (N-isopropil-N- (2-fenilcarboxietil) -amino) propoxi) -5-metoxifenil]benzotiazolina.

6. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso como medicamento.

7. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, como agonista del receptor opioide K para su uso en el tratamiento del dolor y del prurito.