Un agente concomitante para ser usado simultánea o separadamente,

que comprende una combinación de:

(a) 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico y mono o dibásico, o un hidrato del compuesto, o un hidrato de la sal, y

(b) un fármaco antidiabético el cual es al menos una clase de ingrediente activo seleccionada del grupo que consiste en (i) un agente tipo sulfonilurea, (ii) una glitazona, (iii) una biguanida, y (iv) un agente inhibidor de la alfa-glucosidasa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un hidrato del fármaco o un hidrato de la sal.

Agentes farmacéuticos concomitantes y su uso.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente concomitante para ser usado simultánea o separadamente, que comprende una combinación de:

(a) 3-{ (2S, 4S) -4-[4- (3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico y mono o dibásico, o un hidrato del compuesto, o un hidrato de la sal, y

(b) un fármaco antidiabético el cual es al menos una clase de ingrediente activo seleccionada del grupo que consiste en (i) un agente tipo sulfonilurea, (ii) una glitazona, (iii) una biguanida, y (iv) un agente inhibidor de la alfa-glucosidasa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un hidrato del fármaco o un hidrato de la sal.

Antecedentes de la técnica

La diabetes se refiere a una afección con una concentración de glucosa en sangre (concentración de glucosa en plasma) anormalmente elevada, y es uno de los factores de riesgo importantes de enfermedades arterioscleróticas tales como enfermedades cardíacas isquémicas y semejantes, además de microangiopatía diabética.

Por lo tanto, se requiere mejorar el estilo de vida así como el control de la concentración de glucosa en plasma hasta un valor apropiado tomando un fármaco antidiabético.

Actualmente se han comercializado y usado varios fármacos antidiabéticos en situaciones clínicas. Sin embargo, ningún agente farmacéutico único es capaz de mejorar suficientemente la patología complicada de la diabetes, y para el tratamiento de la diabetes se usan agentes farmacéuticos plurales en combinación.

Un fármaco concomitante representativo para el tratamiento de la diabetes es un agente tipo sulfonilurea (de aquí en adelante denominada algunas veces SU) . Sin embargo, puesto que los agentes tipo SU tienen el riesgo de provocar hipoglucemia, se requiere una atención particular cuando se usan agentes farmacéuticos plurales en combinación. Además, se teme que el uso a largo plazo de un agente tipo SU cause el agotamiento de las células

En los últimos años se ha advertido un riego muy elevado de enfermedades arterioscleróticas debido al desarrollo duplicativo de factores de riesgo plurales que incluyen el metabolismo anormal de la glucosa, el metabolismo anormal de los lípidos, obesidad, hipertensión y semejantes. Esta patología que implica factores de riesgo plurales

atrae la atención como “síndrome metabólico” o “síndrome de factores de riesgo múltiples”. Con respecto a esta

patología se requiere un tratamiento de hiperlipidemia, hipertensión y obesidad además del control de la concentración de glucosa en plasma. Por otra parte, en esta patología puede desarrollarse fácilmente un trombo debido a la mayor viscosidad de la sangre. Por tanto, también puede usarse en combinación un agente farmacéutico que suprima la formación del trombo, es decir, un fármaco antiplaquetas o un anticoagulante.

El péptido-1 semejante al glucagón (de aquí en adelante se le denominará algunas veces como GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (de aquí en adelante se le denominará algunas veces como GIP) , que son secretados en el tracto gastrointestinal después de una comida, tienen un fuerte efecto secretagogo de insulina. Sin embargo, puesto que GLP-1 y GIP son degradados por la dipeptidil peptidasa IV (de aquí en adelante se la denominará algunas veces como DPP-IV) , pueden no exhibir el efecto suficientemente en el cuerpo vivo.

Un agente inhibidor de DPP-IV promueve la secreción de insulina suprimiendo la degradación de GLP-1 y GIP, y muestra un efecto hipoglucémico. Así, está en desarrollo como fármaco terapéutico para la diabetes tipo 2 (véase la referencia 1 de las que no son patentes) .

Por otra parte, se conoce un método de tratamiento que ayuda a controlar la glucosa en el plasma combinando un agente inhibidor de DPP-IV y otro fármaco antidiabético (véanse las referencias de patente 1, 2) . Además, un resultado reciente tiene estudios clínicos documentados de control de glucosa en plasma mediante una combinación de un agente inhibidor LAF237 de DPP-IV y metformina (véase la referencia 2 de las que no son patentes) .

Sin embargo, todas estas combinaciones están entre un compuesto particular que tiene un efecto inhibidor de DPP-IV y otro fármaco antidiabético, sin ninguna descripción específica de una combinación de 3-{ (2S, 4S) -4-[4- (3-metil1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico, mono o dibásico, o uno de sus solvatos, como agente inhibidor de DPP-IV, y otro fármaco antidiabético, y no se conoce en absoluto un efecto terapéutico sobre la diabetes producido por la combinación.

El documento EP-A-1308439 describe 3-{ (2S, 4S) -4-[4- (3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidina-2-il carbonil}tiazolidina en una lista de compuestos inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de la diabetes. Los compuestos de dicho documento pueden administrarse con otros fármacos terapéuticos para la diabetes.

Referencia 1 de patente: WO 01/052825.

Referencia 2 de patente: WO 01/097808.

Referencia 1 no patente: Drucker DJ, Expert Opin Investig Drugs 2003, 12: 87-100.

Referencia 2 no patente: Ahren B et al., Diabetes Care. 2004, 27: 2874-80.

Descripción de la invención

Problemas a ser resueltos por la invención

El problema a ser resuelto por la presente invención es la provisión de un agente farmacéutico superior para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, el cual está aún por ser establecido, y un método de tratamiento que use el mismo.

Medio de resolver el problema

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en vista de lo anterior y han encontrado que el control apropiado de la glucosa en el plasma se posibilita combinando 3-{ (2S, 4S) -4-[4- (3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico, mono o dibásico, o uno de sus solvatos, y un fármaco antidiabético tal como metformina, voglibosa y semejantes, como se describe en las reivindicaciones. Han estudiado la combinación en detalle, y también han encontrado que una combinación con un agente inhibidor de la -glucosidasa, tal como voglibosa, produce un efecto hipoglucémico el cual está casi exento de inducción de secreción de insulina.

Efecto de la invención

El agente concomitante de la presente invención es efectivo como fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, y puede administrarse para la profilaxis, el progreso retardado o el tratamiento de la hiperglucemia, diabetes, un trastorno del metabolismo de la glucosa resistente a la insulina, una afección de tolerancia deteriorada a la glucosa (de aquí en adelante denominada algunas veces como IGT) , una afección de glucosa en plasma en ayunas deteriorada en mamíferos de sangre caliente representados por los seres humanos. Particularmente, puesto que el agente concomitante de la invención muestra un efecto hipoglucémico sin que acompañe la secreción de insulina, proporciona un nuevo tratamiento de la diabetes.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. La figura muestra el efecto del compuesto 3 y la voglibosa sobre los valores del área de concentración de glucosa en el plasma acrecentada-tiempo después de la carga oral de carbohidratos, así como el efecto de una combinación del compuesto 3 y voglibosa en rata ZF. Cada columna muestra la media el error estándar. El valor del área en el tiempo se calculó a partir de los cambios en la concentración de glucosa en el plasma durante 60 min después de la carga de carbohidratos. * P < 0, 05: comparación entre el compuesto 3 ó voglibosa sola (grupo 2 ó 3) y uso combinado (grupo 4) (test t de Student) .

Figura 2. La figura muestra el efecto del compuesto 3 y la voglibosa sobre los valores del área de concentración de glucosa en el plasma acrecentada-tiempo después de la carga oral de carbohidratos, así como el efecto de una combinación del compuesto 3 y voglibosa... [Seguir leyendo]

1. Un agente concomitante para ser usado simultánea o separadamente, que comprende una combinación de:

(a) 3-{ (2S, 4S) -4-[4- (3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del

compuesto con un ácido orgánico o inorgánico y mono o dibásico, o un hidrato del compuesto, o un hidrato de la sal, y

(b) un fármaco antidiabético el cual es al menos una clase de ingrediente activo seleccionada del grupo que consiste en (i) un agente tipo sulfonilurea, (ii) una glitazona, (iii) una biguanida, y (iv) un agente inhibidor de la alfa-glucosidasa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un hidrato del

fármaco o un hidrato de la sal.

2. El agente concomitante según la reivindicación 1, en el que el agente tipo sulfonilurea (b) (i) se selecciona del grupo que consiste en glimepirida, glipizida y gliburida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El agente concomitante según la reivindicación 1, en el que la glitazona (b) (ii) se selecciona del grupo que consiste en pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15 4. El agente concomitante según la reivindicación 1, en el que la biguanida (b) (iii) es metformina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El agente concomitante según la reivindicación 1, en el que el agente inhibidor de la alfa-glucosidasa (b) (iv) se selecciona del grupo que consiste en acarbosa, voglibosa y miglitol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20 6. El agente concomitante según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en la profilaxis, progreso retardado o tratamiento de la hiperglucemia, diabetes, un trastorno del metabolismo de la glucosa resistente a la insulina, una afección de tolerancia deteriorada a la glucosa o una afección de glucosa en plasma en ayunas deteriorada, de un mamífero de sangre caliente.