Un derivado de piridina representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula Química 5] en la que R representa un grupo alquilo lineal que tiene de 4 a 8 átomos de carbono.

Agente de erradicación de Helicobacter pylori que tiene actividad inhibidora sobre la secreción de ácido gástrico

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente de erradicación de Helicobacter pylori que tiene también una acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico excelente.

Técnica antecedente

La gastritis, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal son enfermedades que se desarrollan como resultado de un complicado entramado de factores tales como el estrés, la predisposición genética y los hábitos del estilo de vida. En los últimos años se está prestando atención a la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori) como una de las causas

principales. Desde el éxito de Warren y Marshall en el aislamiento y cultivo de bacterias de forma espiral a partir de especímenes de biopsia gástrica en 1983, se han llevado a cabo investigaciones rotundas sobre la relación entre la bacteria objeto y la gastritis, la úlcera gástrica, la úlcera duodenal y el cáncer gástrico. Como resultado, se describe que la tasa de infección de Helicobacter pylori (H. pylori) es tal que, mientras que la tasa positiva en el estómago normal era de aproximadamente el 4%, la tasa positiva era tan elevada como de aproximadamente el 83% para la gastritis crónica, de aproximadamente el 69% para la úlcera gástrica, de aproximadamente el 92% para la úlcera duodenal y de aproximadamente el 51% para el síndrome de dispepsia no ulcerosa (véase el documento no de patente 1) . Además, la infección por la bacteria Helicobacter pylori está fuertemente correlacionada con la tasa de incidencia del cáncer gástrico, y en 1994, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer de la OMS declaró la bacteria Helicobacter pylori como un carcinógeno, lo que indica una fuerte relación causal.

La corriente principal del tratamiento para la gastritis, la úlcera gástrica, la úlcera duodenal y similares ha estado representada por la terapia sintomática, en la que se utilizan inhibidores de la secreción de ácido gástrico que inhiben la secreción de ácido gástrico, tales como bloqueantes H2 e inhibidores de la bomba de protones, y agentes protectores de la mucosa, con el fin de mejorar los síntomas subjetivos, tales como el dolor epigástrico, y de acelerar la cicatrización de la úlcera gástrica. Sin embargo, se describe que aun cuando las lesiones se cicatrizan temporalmente mediante estos fármacos, si se interrumpe el tratamiento, aproximadamente el 80% de los pacientes tienen una recaída en el plazo de un año (véase el documento no de patente 1) . Por otro lado, también se describe que cuando se erradican bacterias Helicobacter pylori, la tasa de reaparición en un año era del 10% o menos para la úlcera duodenal, y la tasa era también reducida para el caso de la úlcera gástrica (véase el documento no de

patente 2) .

Actualmente, como un método para erradicar bacterias Helicobacter pylori, se lleva a cabo un tratamiento, tal como usando un inhibidor de la bomba de protones (PPI) en combinación con agentes antibacterianos tales como amoxicilina y claritromicina, en grandes cantidades a lo largo de una semana o más y, en algunos casos, añadiendo al mismo metronidazol. Sin embargo, la administración de agentes antibacterianos en grandes cantidades también causa la desinfección de bacterias útiles en el intestino y, como resultado, existe la preocupación de efectos secundarios adversos tales como heces sueltas, diarrea y alteraciones del gusto, glositis, estomatitis, anomalía de la función hepática y enteritis hemorrágica, así como la posibilidad de promover la emergencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) .

45 Hasta la fecha se han presentado un gran número de solicitudes de patente con respecto a derivados de piridina para las aplicaciones como agentes antiulcerosos, inhibidores de la secreción de ácido gástrico, agentes antibacterianos contra bacterias Helicobacter pylori y similares (véanse los documentos de patente 1 a 8) . Sin embargo, no se ha encontrado ningún compuesto que combine una acción anti-Helicobacter pylori y una acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico de una forma bien equilibrada, y que sea capaz de erradicar bacterias Helicobacter pylori cuando se use como agente único.

Además, se ha descubierto un compuesto que tiene una acción anti-Helicobacter pylori in vitro y una acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico (véase el documento no de patente 3) . Sin embargo, en un modelo

55 infectado con Helicobacter pylori usando jerbo de Mongolia, que se considera que refleja la infección humana por bacterias Helicobacter pylori, no pudo verificarse la eficacia y el desarrollo del agente se ha abandonado.

A pesar de dichos exhaustivos esfuerzos que se han descrito anteriormente, en la actualidad todavía se aplica ampliamente la terapia triple para la erradicación de bacterias Helicobacter pylori. La razón es que los inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol, lansoprazol y rabeprazol, y la claritromicina son todos extremadamente inestables en ácido, y es difícil que la amoxicilina presente actividad antibacteriana en condiciones ácidas. Es decir, existía la necesidad de administrar grandes cantidades de las sustancias antibióticas lábiles en ácido mencionadas anteriormente mientras que el ácido gástrico se había inhibido fuertemente mediante inhibidores de la bomba de protones que se administraban como preparación entérica.

65 Documento de patente 1: JP-A Nº 61-50979

Documento de patente 2: JP-A Nº 3-173817 Documento de patente 3: JP-A Nº 5-247035 Documento de patente 4: JP-A Nº 59-181277 Documento de patente 5: JP-A Nº 7-69888

Documento de patente 6: JP-A Nº 3-48680 Documento de patente 7: JP-A Nº 2-209809 Documento de patente 8: JP-A Nº 58-39622 Documento no de patente 1: Martin J. Blaser: Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992 Documento no de patente 2: Graham D.Y., et al.: Ann. Intern. Med., 116; 705-708, 1992

Documento no de patente 3: Thomas C. Kuehler, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-1778.

El documento EP-A-1411053 proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula

en la que cada uno de R1, R3 y R4, independientemente entre sí, es hidrógeno, un alquilo, alcoxi o alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, y R2 es nitro, halógeno, alcoxi o alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -OR- (CH2) n-OR8, donde n es un número entero entre 1 y 6 y R8 representa hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos así preparados son útiles como intermedios en la preparación de

ciertos compuestos de [[ (piridil-sustituido) metil]sulfinil]bencimidazol.

El documento EP-A-0175464 proporciona compuestos de fórmula

en la que R1 es hidrógeno, flúor, metoxi o trifluorometilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es un alquilo C3-8 de cadena lineal o ramificada y n indica 0 ó 1. Los compuestos son útiles como agentes antiulcerosos.

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

La presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades que implican a bacterias Helicobacter pylori y/o enfermedades que implican una secreción de ácido gástrico, que es

eficaz en la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas a bacterias Helicobacter pylori y que también actúa específicamente contra bacterias Helicobacter pylori, y que no ejerce una acción sobre bacterias intestinales, al tiempo que es estable frente al ácido y que tiene una acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico; y un compuesto o una sal de la misma, que es útil como ingrediente activo para la composición.

Medios para resolver los problemas

Los inventores han realizado una búsqueda de un compuesto que satisfaga las condiciones siguientes como objetivo:

45 1) Ser estable frente a ácido; 2) tener una acción antibacteriana satisfactoria frente a bacterias Helicobacter pylori; 3) actuar específicamente frente a bacterias Helicobacter pylori, al tiempo que no ejerza una acción sobre bacterias intestinales; 4) presentar efectos incluso sobre aquellas bacterias que muestran resistencia a los agentes antibacterianos usados en el tratamiento de enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de piridina representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula Química 5]

en la que R representa un grupo alquilo lineal que tiene de 4 a 8 átomos de carbono.

2. Un derivado de piridina o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R en la fórmula (I) es un grupo alquilo lineal que tiene de 5 a 7 átomos de carbono.

3. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad que implica a bacterias Helicobacter pylori y/o una enfermedad que implica la secreción de ácido gástrico.

5. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la enfermedad es gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia no ulcerosa, linfoma de TLAM gástrico, pólipo hiperplásico gástrico, cáncer del sistema digestivo o pancreatitis como resultado de una hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, una enfermedad inflamatoria del intestino causada por Helicobacter pylori o cáncer gástrico después de la resección endoscópica de un cáncer gástrico incipiente.

6. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en la que la composición comprende además otro inhibidor de la secreción de ácido gástrico y/o agente antibacteriano como ingrediente activo.

7. Un derivado de piridina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad que implica a bacterias Helicobacter pylori y/o una enfermedad que implica la secreción de ácido gástrico.

8. Un derivado de piridina o sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad

es gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia no ulcerosa, linfoma de TLAM gástrico, pólipo hiperplásico gástrico, cáncer del sistema digestivo o pancreatitis como resultado de una hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, una enfermedad inflamatoria del intestino causada por Helicobacter pylori o cáncer gástrico después de la resección endoscópica de un cáncer gástrico incipiente.

9. Un método para producir un derivado de piridina representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

45 en la que R representa un grupo alquilo lineal que tiene de 4 a 8 átomos de carbono,

comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) :

[Fórmula Química 6]

[Fórmula Química 7]

en la que R representa un grupo alquilo lineal que tiene de 4 a 8 átomos de carbono; y X representa un átomo de halógeno.