Adhesivos médicos para cirugía.

Sistemas de adhesivo que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de

A1)isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promediados en número de ≥

400 g/mol y funcionalidades OH promedio de 2 a 6 B1) diaminas secundarias de fórmula general (I)

en la que

X es un resto de hidrocarburo divalente que eventualmente contiene heteroátomos,

R1 independientemente entre sí son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y

R2R3 independientemente entre sí son restos de hidrocarburo con 1 a 9 átomos de carbono eventualmente sustituidos y/o que contienen heteroátomos o hidrógeno,

B2) eventualmente cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23ºC en el intervalo de 10 mPas a 6000 mPas y

C) eventualmente uno o varios compuestos farmacológicamente activos,

caracterizados porque se trata de un adhesivo de tejidos para tejidos humanos o animales.

Adhesivos médicos para cirugía La presente invención se refiere a adhesivos novedosos, de curado rápido a base de prepolímeros de poliisocianato hidrófilos para su uso en cirugía.

En los últimos años se ha desarrollado un interés creciente por sustituir suturas quirúrgicas por el uso de adhesivos adecuados o por respaldarlas. Especialmente en el campo de la cirugía plástica, en la que se da importancia a las cicatrices finas, lo más invisibles posible, se usan adhesivos cada vez más.

Los adhesivos de tejidos deben tener una serie de propiedades para que se acepten en las cirugías como sustituto de la sutura. A éstas pertenecen una procesabilidad fácil y una viscosidad inicial, de modo que el adhesivo no pueda introducirse o discurrir en capas de tejido más profundas. En la cirugía clásica se requiere un curado rápido, mientras que en la cirugía plástica debería ser posible una corrección de la sutura de adhesivo y con ello la velocidad de curado no debe ser demasiado rápida (aproximadamente de 1-5 min.) . La capa de adhesivo debería ser una película flexible, transparente que no se degradara en un espacio de tiempo inferior a tres semanas. El adhesivo ha de ser biocompatible y no debe tener histotoxicidad ni trombogenicidad ni un potencial alergénico.

En el comercio pueden obtenerse diversos materiales que se usan como adhesivo de tejidos. A éstos pertenecen los cianoacrilatos Dernabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacr y l Blue® (cianoacrilato de butilo) . Sin embargo, el rápido tiempo de curado, así como la fragilidad del sitio de adhesión, limitan el uso. Debido a la mala biodegradabilidad, los cianoacrilatos sólo son adecuados para suturas quirúrgicas externas.

Como alternativa a los cianoacrilatos están disponibles adhesivos biológicos tales como sustancias a base de péptidos (BioGlue®) o adhesivos de fibrina (Tissucol) . Además de los altos costes, los adhesivos de fibrina se caracterizan por una fuerza adhesiva débil relativa y una rápida degradación, de modo que éste sólo puede aplicarse en incisiones más pequeñas sobre piel no tensada.

Todos los adhesivos que contienen isocianato se basan en un diisocianato aromático y un poliol hidrófilo, usándose preferentemente los isocianatos TDI y MDI (documentos US 20030135238, US 20050129733) . Ambos pueden llevar sustituyentes aceptores de electrones para elevar la reactividad (WO-A 03/9323) .

Las dificultades hasta la fecha eran la baja resistencia mecánica (documento US 5.156.613) , la velocidad de curado demasiado lenta (documento US 4.806.614) , la biodegradabilidad demasiado rápida (documento US 6.123.667) , así como el hinchamiento incontrolado (documento US 6.265.016) .

Según la patente US 20030135238, exclusivamente los prepolímeros de poliuretano con estructura trifuncional o ramificada que también pueden formar hidrogeles representan adhesivos adecuados. El adhesivo debe poder formar, a este respecto, un enlace covalente con el tejido. Los documentos US 20030135238 y US 20050129733 describen la síntesis de prepolímeros trifuncionales a base de TDI e IPDI (documento US 20030135238) con alto contenido en óxido de etileno que reaccionan con agua o con fluidos de los tejidos para formar un hidrogel. El curado suficientemente rápido sólo se consiguió hasta la fecha usando isocianatos aromáticos que, sin embargo, reaccionan con formación de espuma. Debido a ello se llega a una introducción del adhesivo en la herida y con ello a la presión de separación de los bordes de la herida, lo que conlleva a una peor curación con un aumento de la cicatrización. Además, debido a la formación de espuma, se reduce la resistencia mecánica así como la adhesión de la capa adhesiva. Debido a la alta reactividad de los prepolímeros se llega además a una reacción de los restos isocianato con el tejido, produciéndose frecuentemente una desnaturalización reconocible por la coloración blanca del tejido.

Como sustituto de los isocianatos aromáticos se sometió a estudio el lisindiisocianato, que sin embargo debido a su baja reactividad no reacciona o sólo lentamente con el tejido (documento US 20030135238) .

Los isocianatos alifáticos se fluoraron para elevar la reactividad (documento US 5.173.301) , sin embargo mediante esto se llegó espontáneamente a una autopolimerización del isocianato.

El documento EP-A 0 482 467 describe la síntesis de un adhesivo quirúrgico a base de un isocianato alifático (preferentemente HDI y un polietilenglicol (Carbowax 400) . El curado se realiza con la adición del 80-100% de agua y un carboxilato metálico (octoato de potasio) como catalizador, formándose una espuma que se estabiliza con aceite de silicona.

Ciertos sistemas a base de isocianatos alifáticos sólo muestran una reactividad insuficiente y con ello un tiempo de curado demasiado lento. Si bien pudo elevarse la velocidad de reacción mediante el uso de catalizadores metálicos, tal como se describe en el documento EP-A 0 482 467, sin embargo se llegó a la formación de una espuma, con los problemas descritos anteriormente.

La combinación de ésteres de ácido aspártico para la reticulación de prepolímeros con la formación de un adhesivo de tejidos fuerte se describe ya en las solicitudes de patentes europeas no publicadas previamente n.º 08012901.8,

08004134.6, 08001290.9 y 07012984.6. En cambio no se mencionan compuestos alternativos para el curado de amina de los prepolímeros.

El dotar a los adhesivos de tejidos con principios activos es interesante para diversos sectores. Mediante el uso de analgésicos se reduce o se elimina la sensación de dolor en el sitio que va a tratarse, de manera que puede prescindirse de una inyección subcutánea de un analgésico. Especialmente en el campo de la veterinaria, en la que se usan muy raras veces calmantes en incisiones tópicas tales como castraciones o el mulesing en ovejas, está indicado un analgésico integrado en el adhesivo. Mediante la disminución de la sensación de dolor se reduce además el riesgo de un shock traumático.

El uso de sustancias de acción antimicrobiana/antiséptica impide una introducción de gérmenes en la herida o provoca una destrucción de bacterias ya existentes. Esto es especialmente interesante en la medicina veterinaria, dado que en este caso sólo en algunos casos puede trabajarse de manera aséptica. Los mismo se aplica para compuestos de acción antimicótica para el tratamiento de infecciones por hongos.

Generalmente se entiende por compuestos farmacológicamente activos ciertas sustancias y preparaciones de sustancias que están destinadas a la aplicación en o dentro del cuerpo humano o animal para curar, para aliviar,

para prevenir o reconocer enfermedades, afecciones, lesiones corporales o molestias patológicas. Entre éstas se encuentran igualmente sustancias y preparaciones para evitar, eliminar o hacer inocuos a gérmenes patógenos, parásitos o sustancias extrañas para el organismo.

Un adhesivo de tejidos debería:

-formar una fuerte unión con el tejido

-formar una película transparente

-formar una sutura flexible

-ser fácilmente aplicable debido a una viscosidad regulada y no introducirse en capas de tejido más profundas

-tener, según en cada caso el campo de aplicación, un tiempo de curado de pocos segundos hasta 10 minutos

-no mostrar exotermia esencial en el curado

-ser biocompatible y no mostrar toxicidad para las células y los tejidos Por tejido se entiende, en el contexto de la presente invención, asociaciones de células que están compuestas por células de la misma forma y función tales como tejido superficial (piel) , tejido epitelial, miocardio, tejido conjuntivo o estroma, músculos, nervios y cartílagos. A éstos también pertenecen, entre otros, todos los órganos constituidos por asociaciones de células tales como hígado, riñón, pulmón, corazón, etc.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que mediante una combinación de prepolímeros con funcionalidad isocianato a base de isocianatos alifáticos, tales como aquéllos de las solicitudes de patente europeas no publicadas previamente n.º 08012901.8, 08004134.6, 08001290.9 y 07012984.6, pueden prepararse adhesivos de tejidos con diaminas secundarias especiales derivadas estructuralmente de aminoácidos, que igualmente cumplen las condiciones mencionadas anteriormente.

Por tanto son objeto de la presente invención sistemas de adhesivo que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promediados en número de ≥400 g/mol y funcionalidades OH promedio de 2 a 6... [Seguir leyendo]

1. Sistemas de adhesivo que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y A2) polioles con pesos moleculares promediados en número de ≥400 g/mol y funcionalidades OH

promedio de 2 a 6 B1) diaminas secundarias de fórmula general (I)

en la que X es un resto de hidrocarburo divalente que eventualmente contiene heteroátomos, R1 independientemente entre sí son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y R2R3 independientemente entre sí son restos de hidrocarburo con 1 a 9 átomos de carbono eventualmente sustituidos y/o que contienen heteroátomos o hidrógeno,

B2) eventualmente cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23ºC en el intervalo de 10 mPas a 6000 mPas y C) eventualmente uno o varios compuestos farmacológicamente activos,

caracterizados porque se trata de un adhesivo de tejidos para tejidos humanos o animales.

2. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 1, caracterizados porque los isocianatos usados en A1) presentan 20 grupos isocianato unidos exclusivamente alifática o cicloalifáticamente.

3. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los isocianatos usados en A1) presentan una funcionalidad NCO promedio de 2 a 2, 4.

4. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los polioles usados en A2) presentan pesos moleculares promediados en número de 4000 g/mol a 8500 g/mol.

5. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los polioles usados en A2) presentan funcionalidades OH promedio de 3 a 4.

6. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque en A2) se usan poliéteres de poli (óxido de alquileno) .

7. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 6, caracterizados porque los poliéteres de poli (óxido de alquileno)

usados en A2) presentan un contenido en unidades a base de óxido de etileno del 60% al 90% en mol con respecto a las cantidades contenidas totales de unidades de óxido de alquileno.

8. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque en la fórmula (I) X es una cadena alquílica con 4 a 7 átomos de carbono, R2 y R3 independientemente entre sí son -CH3, -CH2CH (CH3) 2, CH (CH3) 2, -C (CH3) 3, -CH (CH3) CH2CH3, restos fenilo, 2, 3-dihidroxifenilo, alquilo o cicloalquilo con 1 a 9 átomos de C,

que presentan en la cadena o en los extremos de la cadena un heteroátomo del grupo azufre, oxígeno y nitrógeno eventualmente como parte de un grupo funcional, y R1 es un resto alquilo C1 a C10.

9. Uso de sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un agente para el cierre o la unión de tejidos celulares.