7,8-dihidro-1H-pirimido[4,5-b]diazepin-4-aminas como inhibidores de quinasas.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N-[4-(4-amino-8,

9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-fenilurea;

N-[3-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-fenilurea;

N-[3-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[3-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;

N-[5-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)-2a metilfenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[5-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)-2-metilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-N'-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; y

N-[4-(4-amino-8,9-dihidro-7H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-il)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]acrilamida.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/018796.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: CHAD 0377/AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK IL 60064-3500 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DJURIC, STEVAN, W., MICHAELIDES, MICHAEL, R., STEWART,KENT,D, JI,ZHIQIN, GRACIAS,Vijaya J, ABAD-ZAPATERO,Celerino, ZANZE,Irini.

Fecha de Publicación: 17 de Abril de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/551 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

7, 8-Dihidro-1H-pirimido[4, 5-b]diazepin-4-aminas como inhibidores de quinasas

5 Campo Técnico

La presente invención se refiere a 7, 8-dihidro-1H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-4-aminas sustituidas novedosas que son útiles para inhibir proteína quinasas.

Antecedentes de la Invención

Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de proteínas actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, la diferenciación, el metabolismo, la migración, y la supervivencia celular. Se ha observado 15 actividad de las PTK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades de resultan de la activación inapropiada del sistema inmunitario (p. ej., trastornos autoinmunitarios) , rechazo de aloinjertos, y enfermedad de injerto contra el anfitrión. Además, PTK específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y están implicadas por tanto en el sostenimiento del progreso de cánceres y otras enfermedades que implican una vascularización

inapropiada (p. ej., retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro, y hemangiomas infantiles) .

Por lo tanto es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de la señal y la proliferación celular modulando la actividad de las tirosina quinasas para regular y

modular la proliferación, la diferenciación, o el metabolismo celular anormal o inapropiado. En concreto, sería beneficioso la identificación de métodos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los procesos antigénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema, ascitis, efusiones, exudados, y extravasación macromolecular y depósito de la matriz así como trastornos asociados.

Los inhibidores de quinasas se describen en el documento WO 01/19828 que describe entre otros 6- (4-fenoxifenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-8-onas y en el documento WO2004/056830, que se refiere a derivados de pirrolo[2, 3-d]pirimidina.

Compendio de la Invención

La presente descripción proporciona compuestos de Fórmula (I)

40 Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y NH2; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, y

45 heterocicloalquilo; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo; L se selecciona del grupo que consiste en - (CH2) nN (R3) C (O) -, -N (R3) C (O) (CH2) n, -, y - (CH2) nN (R3) C (O) N (R4) -; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

50 R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, y NRARB; m es 0, 1, 2, 3, o 4; R6 se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, y

55 heterocicloalquilo; y En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-fenilurea; N-[3- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-fenilurea; N-[3- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[3- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[5- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) -2-metilfenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[5- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) -2-metilfenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (3-bromofenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[4- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; y N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-3-[3- (trifluorometil) fenil]acrilamida.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la lista anterior, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo combinado con un portador terapéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (1) son adecuados para inhibir proteína tirosina quinasas en un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (1) son adecuados para inhibir proteína tirosina quinasas receptoras en un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo .

Los compuestos de fórmula (1) son adecuados para inhibir proteína tirosina quinasas receptoras moduladas por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (1) son adecuados para inhibir proteína tirosina quinasas receptoras moduladas por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo

Los compuestos de fórmula (1) son adecuados para inhibir proteína tirosina quinasas receptoras moduladas por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la lista anterior, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento del edema uterino administrando a un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicha sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Definiciones

Según se utilizan a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-fenilurea; N-[3- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-fenilurea; N-[3- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[3- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[5- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) -2a metilfenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[5- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) -2-metilfenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'- (3-bromofenil) urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[4- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-N'-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; y N-[4- (4-amino-8, 9-dihidro-7H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-6-il) fenil]-3-[3- (trifluorometil) fenil]acrilamida.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.

3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del edema uterino mediante la administración a un paciente que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicha sal terapéuticamente aceptable del mismo.

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