7,8-Dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-onas y compuestos bicíclicos relacionados como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV y procedimientos.

Un compuesto de la estructura

en la que

b es un enlace sencillo o doble enlace;

n es 1 ó 2;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo, en donde cualquier grupo funcional de este tipo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilalquiltio, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo y sulfonamido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, C=S, CHR3 o CR3;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, C=S, y CHR4;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;

A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, O-R1, ciano, amino, -C(O)-OH, -C(O)-NR6R7, -C(O)-OR6, S(O)m-R6, -S(O)2NR6R7,- NR6R7, -NR6-C(O)R7 y -NR6-SO2R7, en donde cualquier grupo funcional de este tipo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilalquiltio, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

m es 0, 1 ó 2;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;

7, 8-Dihidro-1, 6-naftiridin-5 (6H) -onas y compuestos bicíclicos relacionados como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV y procedimientos Campo de la invención La presente invención se refiere a 7, 8-dihidro-1, 6-naftiridin-5 (6H) -onas y compuestos bicíclicos relacionados que son inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) y a un procedimiento para el tratamiento de la diabetes y enfermedades o trastornos relacionados mediante el uso de dichos compuestos, solos o junto con otro tipo de agente terapéutico.

Antecedentes de la invención La dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a la membrana que se localiza en diversos tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) , así como en los linfocitos T circulantes (donde la enzima se conoce como CD-26) . Es responsable de la escisión metabólica de determinados péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica frente a varios péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) es un péptido de 30 aminoácidos derivado del procesamiento posterior a la traducción del proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo, incluidas la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de la saciedad y el enlentecimiento del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes tipo II y potencialmente de la obesidad. Para respaldar esta alegación, la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) a pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. Desgraciadamente GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y ha demostrado tener una semivida in vivo breve (t1/2 ~1, 5 min) . En un estudio de ratones genéticamente modificados con bloqueo de la expresión de DDP y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de la DPP-4, la DPP-4 ha demostrado ser la principal enzima degradante de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) es degradado eficazmente por la DPP-4 en GLP-1 (9-36) , el cual se ha especulado que actúa como antagonista fisiológico de GLP-1 (7-36) . Por lo tanto, la inhibición de DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y mitigar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36) y, por lo tanto, serviría para mejorar el trastorno diabético. El documento WO 2006/019965 se refiere a 1, 3-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-2, 4-dionas como inhibidores de la DPP-4.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)

en la que b es un enlace sencillo o doble enlace; n es 1 ó 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno (H) , halógeno, CF3, ciano (CN) , amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo, en donde dicho grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, di-alquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilalquiltio, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo y sulfonamido ; X se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, C=S, CHR3 o CR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;

45 Z se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, C=S, y CHR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;

A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno (H) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, O-R1, ciano, amino, -C (O) -OH, -C (O) -NR6R7, -C (O) -OR6, S (O) m-R6, -S (O) 2NR6R7, -NR6R7, -NR6-C (O) R7 y -NR6-SO2R7, en donde dicho grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilalquiltio, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; m es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; R6 y R7

(i) se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno (H) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y cicloheteroalquilo, en donde cada grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, arilalquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o

(ii) R6 y R7 en NR6R7 se pueden unir para formar un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 elementos seleccionado del grupo que consiste en cicloheteroalquilo y heteroarilo; en donde dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo.

Y se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo.

La definición de la fórmula I anterior incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y ésteres profármaco de fórmula I.

Los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la estructura en la que b es un enlace sencillo o doble enlace; n es 1 ó 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno (H) , halógeno, CF3, ciano (CN) , amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo, en donde cualquier grupo funcional de este tipo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilalquiltio, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo y sulfonamido; X se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, C=S, CHR3 o CR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; Z se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, C=S, y CHR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno (H) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, O-R1, ciano, amino, -C (O) -OH, -C (O) -NR6R7, -C (O) -OR6, S (O) m-R6, -S (O) 2NR6R7, - NR6R7, -NR6-C (O) R7 y -NR6-SO2R7, en donde cualquier grupo funcional de este tipo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilalquiltio, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; m es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; R6 y R7

(i) se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno (H) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo, en donde cada grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, arilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, arilalquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o

(ii) R6 y R7 en NR6R7 se pueden unir para formar un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 elementos seleccionado del grupo que consiste en cicloheteroalquilo y heteroarilo; en donde tal sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; e

Y se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los estereoisómeros del mismo o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es C=O y X es CH2 o C=O.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es arilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o más halos.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 1,

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que b es un enlace sencillo.

8. El compuesto definido en la reivindicación 1, en el que n es 1;

R1 es alquilo; R2 es H; Z es C=O; X es CH2 o C=O; Y es arilo; y A es H, alquilcarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilo, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo o alcoxiarilo.

9. El compuesto definido en la reivindicación 1, en el que b es un enlace sencillo;

R1 es metilo; X es CH2 o C=O; R2 es H; Z es C=O; Y es fenilo, halofenilo, o dihalofenilo;

A es H, i-propilcarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, metilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo, pirrolidincarbonilmetilo, piperidincarbonilo, 2-oxo-1, 4'-bipiperidinilcarbonilmetilo, morfolinilcarbonilmetilo, metilo, tetrahidrofuranilmetilo, metoxietilo, hidroxietilo, fenilo o metoxifenilo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica, que comprende:

al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 solo o junto con al menos un agente terapéutico adicional y al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

13. Una combinación farmacéutica, que comprende: al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional se puede administrar antes del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, simultáneamente al compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o después del compuesto de acuerdo con la 5 reivindicación 1,

14. Al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como un principio activo en un procedimiento para el tratamiento de la diabetes.

15. Al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como un principio

activo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en un procedimiento para el tratamiento de la 10 diabetes.