3-BENZACEPIN-ZONAS SUSTITUIDAS POR UN GRUPO BENZOCICLOBUTILO O INDANIL-ALQUIL-AMINO-ALQUILO, UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LAS AFECCIONES CARDIOVASCULARES.

COMPUESTOS DE FORMULA (I): EN LA QUE P Y Q, IDENTICOS O DIFERENTES,

REPRESENTAN 0, 1 O 2 SIEMPRE QUE LA SUMA P + Q SEA IGUAL A 1 O 2. ESTOS COMPUESTO SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LAS AFECCIONES CARDIOVASCULARES.

3. benzacepin-zonas sustituidas por un grupo benzociclobutilo o indanil-alquil-amino-alquilo, útiles en el tratamiento de las afecciones cardiovasculares.

La presente invención tiene por objeto nuevas (benzo-cicloalquil) -alquilaminas, su procedimiento de preparación, y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula general (I) :

En la cual: m representa un número entero de 2 a 5, n representa un número entero de 1 a 6, p y q, idénticos o diferentes, representan 0 o un número entero de 1 a 2 bajo la condición de que la suma p + q sea igual a 1 ó 2, R1 y R2, idénticos o diferentes representan un grupo elegido entre:

- hidrógeno,

- halógeno,

- hidroxilo,

- alcoxilo inferior,

- fenilalcoxilo inferior,

- y fenilalcoxilo inferior sustituido,

o R1 y R2 forman conjuntamente, cuando están soportados por 2 átomos de carbono adyacentes, un grupo -O (CH2) r-O- en el cual r representa un número entero igual a 1 ó 2, R3 representa un grupo elegido entre:

- hidrógeno, -alquilo inferior, -alquenilo inferior, -cicloalquilo, -cicloalquil-alquilo inferior,

- fenilalquilo inferior,

- fenilalquilo inferior sustituido, --CO-R5 o -CO-O-R5, significando R5 un grupo elegido entre: hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, fenilo

sustituido, fenialquilo inferior, fenilalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, y cicloalquil-alquilo inferior,

- y -CO-NR6R7 teniendo R6 y R7, idénticos o diferentes, los mismos significado significados que los del grupo R5 tal y como está definido en lo que antecede,

o R6 y R7 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que los soporta, un ciclo saturado de 4 a 7 eslabones, R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; X, Y, Z, idénticos o diferentes, representan un grupo elegido entre:

- hidrógeno,

- halógeno,

- hidroxilo,

- alcoxilo inferior,

- fenilalcoxilo inferior sustituido,

o X e Y, o Y y Z, forman conjuntamente, cuando están soportados por dos átomos de carbono adyacentes, un grupo -O- (CH2) r-O- en el cual r representa un número entero igual a 1 ó 2, un grupo -O- (CH2) 2- o un grupo -O-CH=CH;

quedando entendido que el término "sustituido" referido a los grupos "fenilo", "fenilalquilo inferior" y "fenilalcoxilo inferior" significa que estos grupos pueden ser sustituidos, en el núcleo fenilo, por uno o varios sustituyentes elegidos entre: los átomos de halógeno, y los radicales: hidroxilo, trifluorometilo, alquilo inferior y alcoxilo inferior, quedando entendido:

- que los términos "alquilo inferior'' y "alcoxilo inferior" significan grupos carbonados saturados lineales o ramificados conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono,

- que los términos "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" designan grupos insaturados lineales o ramificados conteniendo de 2 a 6 átomos de carbono,

- que el término "cicloalquilo" designa un ciclo hidrocarbonado saturado conteniendo de 3 a 8 eslabones, sus eventuales isómeros ópticos, aislados o bajo forma de mezcla, así como, si viene al caso, sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

La técnica anterior más próxima se ilustra en particular por derivados de las 3-benzacepin-2-onas sustituidas por grupos fenilalquilamina de fórmula (a) :

en la solicitud de patente EP 0.065.229, o por grupos aminados de los 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalenos de fórmula (b)

en la solicitud de patente EP 0.161.604.

Dichos derivados de la técnica anterior se presentan en las dos solicitudes como siendo bradicardizantes.

Los compuestos de la presente invención se distinguen de los de la técnica anterior por la presencia, en el lugar de los grupos (a) y (b) definidos precedentemente, de grupos (1-benzo-cicloalquil) -amina y (2-indanil) -alquilamina. El descubrimiento por la solicitante de potentes actividades bradicardizantes y también antiarrítmicas y antiisquemiantes, de larga duración de acción, es por tanto sorprendente puesto que tales grupos (1-benzociclobutil) -alquilamina y (2-indanil) -alquilaminas representan muy ventajosamente los grupos de fórmula (a) y (b) de la técnica anterior.

Estas diferencias de estructura conducen además a compuestos que se distinguen de los de la técnica anterior por una mejor selectividad y una duración de acción superior.

La invención abarca también el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) , caracterizado porque:

Se condensa una amina de fórmula (II) :

En la cual R3, R4, X, Y, Z, n, p y q son tales como están definidos en la fórmula (I) bajo forma racémica u óptimamente activa cuando existe un carbono asimétrico, en la cual R1, R2 y m son tales como están definidos en la fórmula (I) , y Hal representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (IV) :

en la cual R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, m, n, p y q son tales como están definidos precedentemente, bajo forma racémica u ópticamente activa cuando existe un carbono asimétrico, compuesto de fórmula IV que se somete a una hidrogenación con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) :

en la cual R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, m, n, p y q son como han sido definidos precedentemente, bajo forma racémica u 30 ópticamente activa cuando existe un carbono asimétrico, compuesto de fórmula (I) que, si se desea, es:

- purificado por una técnica clásica de cristalización y/o de cromatografía,

- y/o ser salificado con un ácido farmacéuticamente aceptable,

quedando entendido que los compuestos de fórmula (I) , cuando tienen un carbono asimétrico, pueden ser preparados bajo una forma ópticamente activa no solamente utilizando materias primas ópticamente activas sino también partiendo de los compuestos racémicos de fórmula (I) correspondientes, por métodos clásicos de separación de los isómeros ópticos.

Los compuestos de fórmula (IV) son nuevos y forman parte de la invención de la misma manera que los compuestos de fórmula (I) , de los cuales constituyen los intermediarios de síntesis.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser transformados en sales de adición con los ácidos, sales aquellas que, por este motivo forman parte de la invención. Como ácidos utilizables para la formación de estas sales, pueden mencionarse, por ejemplo, en la serie mineral los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y en la serie orgánica, los ácidos acético, propiónico, maleico, fumárico, tartárico, nítrico, oxálico, benzoico, metano-sulfónico, isotiónico, benceno-sulfónico, ...

Las propiedades farmacológicas de los productos de la presente invención revelan su interés en terapéutica cardiovascular.

Los estudios realizados in vivo muestran su actividad específica potente y de larga duración de acción, reduciendo la frecuencia cardíaca y permitiendo disminuir el consumo de oxígeno miocárdico.

Los estudios realizados confirman que la actividad de dichos compuestos es directa sobre el nodo sinusal y se distinga de la de los antagonistas de los receptores Beta-adrenérgicos y de los inhibidores de los canales cálcicos, en particular por la ausencia de efectos depresores sobre la conducción aurícula-ventricular y sobre la función contráctil cardiaca.

Dichas propiedades permiten la utilización de los derivados de la invención, como medicamentos a título curativo o preventivo de las diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica que resultan de un desequilibrio entre la aportación y la demanda de oxígeno miocárdico tales como la angina de pecho, el infarto de miocardio y los trastornos de ritmo asociados, así como en las diferentes patologías que incluyen trastornos del ritmo, en particular supra-ventriculares.

Estos productos pueden también reducir las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, en particular coronarias mediante limitación de los esfuerzos hemodinámicos vasculares.

La presente invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas conteniendo los productos de fórmula (I) o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, solos o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas así obtenidas se presentan generalmente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general I:

en la cual: m representa un número entero de 2 a 5, n representa un número entero de 1 a 6, p y q, idénticos o diferentes, representan 0 o un número entero de 1 a 2, 15 con la condición de que la suma p + q sea igual a 1 ó 2, R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un grupo elegido entre:

- hidrógeno,

- halógeno,

- hidroxilo.

25. alcoxilo inferior,

- fenilalcoxilo inferior,

- y fenilalcoxilo inferior sustituido,

o R1 y R2 forman conjuntamente, cuando están soportados por 2 átomos de carbono adyacentes, un grupo -O (CH2) r-O-en el cual r representa un número entero igual a 1 ó 2, R3 representa un grupo elegido entre:

- hidrógeno,

- alquilo inferior, .

40. alquenilo inferior,

- cicloalquilo,

- cicloalquil-alquilo inferior,

- fenilalquilo inferior.

- fenilalquilo inferior sustituido.

50. -CO-R5 ó -CO-O-R5 significando R5 un grupo elegido entre: hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo inferior, fenilalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, y cicloalquilalquilo inferior,

55 -y -CO-NR6R7, teniendo R6 y R7, idénticos o diferentes, los mismos significados que para el grupo R5 tal como está definido en lo que antecede, o R6 y R7 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que los soporta, un ciclo saturado de 4 a 7 eslabones, R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, X, Y, Z, idénticos o diferentes, representan un grupo elegido entre:

- hidrógeno,

- halógeno,

- hidroxilo,

- alcoxilo inferior,

- fenilalcoxilo inferior sustituido,

- ó X e Y, ó Y y Z, forman conjuntamente, cuando están soportados por 2 carbonos adyacentes, un grupo -O (CH2) r-O- en el cual r representa un número entero igual a 1 ó 2, un grupo-O- (CH2) 2-o un grupo -O-CH=CH-;

quedando entendido que el término "sustituido" que afecta a los grupos "fenilo", "fenilalquilo inferior" y "fenilalcoxilo inferior" significa que estos grupos pueden ser sustituidos, en el núcleo fenilo, por uno o varios sustituyentes elegidos entre: los átomos de halógeno, y los radicales: hidroxilo, trifluorometilo, alquilo inferior, y alcoxilo inferior, quedando entendido:

- que los términos "alquilo inferior" y "alcoxilo inferior" significan grupos carbonados saturados lineales o ramificados conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono,

- que los términos "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" designan grupos insaturados lineales o ramificados conteniendo de 2 a 6 átomos de carbono,

- que el término "cicloalquilo" designa un ciclo hidrocarbonado saturado conteniendo de 3 a 8 eslabones,

sus eventuales isómeros ópticos, aislados o en forma de mezcla. así como, cuando sea aplicable, sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es el (R, S) -7, 8-dimetoxi-3-{3- (N-[4, 5-dimetoxibenzociclobut-1il) metil]-N- (metil) amino}propil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona, sus isómeros ópticos, aislados o en forma de mezcla, y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es el (R, S) -7, 8-dimetoxi-3-{3-{N-[ (5-metoxibenzociclobut-1-il) metii]-N (metil) amino}propil}-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona, sus isómeros ópticos, aislados o en forma de mezcla, y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es el (R, S) -7, 8-dimetoxi-3-{3-{N-[ (benzociclobut-1-il) metii]-N (metil) amino}propil}-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona, sus isómeros ópticos, aislados o en forma de mezcla, y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es el 7, 8-dimetoxi-3-{3-{N-