2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-FTALIMIDAS SUSTITUIDAS POR AMINO PARA REDUCIR LOS NIVELES DE TNF-ALFA.

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de TNF-alfa La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y a 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1oxoisoindolinas sustituidas, a un método para reducir los niveles de factor de necrosis tumoral en un mamífero por administración de las mismas y a composiciones farmacéuticas de tales derivados. Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral , o TNF, es una citoquina segregada fundamentalmente por fagocitos mononucleados en respuesta a un gran número de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o personas humanas provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se observan en caso de infecciones agudas y estados de choque. Por tanto, la 15 producción excesiva o incontrolada de TNF interviene en un gran úmero n de estados patológicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico {Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; la caquexia {Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome de dificultades respiratorias en adultos, en las que en los gases pulmonares expirados por pacientes de ARDS se ha detectado una concentración de TNF sup erior a 12.000 pg/ml (Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La 20 infusión sistémica de TNF produce también cambios que se han observado también en el ARDS {Ferfai -Baliviera y col., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}. Se ha observado que el TNF interviene en enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis. Cuando se activa, los leucocitos producen la resorción ósea, una actividad a la que según los datos contribuye también el TNF 25 {Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y col., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha constatado también que el TNF estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación y la activación de osteoclastos, combinadas con la inhibición de la función osteoblástica. A pesar de que el TNF puede intervenir en muchos tratornos de resorción ósea, incluida la artritis, el nexo más convincente con las enfermedades es la asociación entre la producción del TNF en tejidos tumorales u 30 hospedantes y el carácter maligno que conlleva la hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (supl.), pp. 3-10 (1990)}. En la reacción de injerto contra hospedante, los niveles elevados de en TNF suero se han asociado con complicaciones importantes a raíz de trasplantes de médula espinal alogénicos agudos {Holler y col., Blood 75 (4), 1011-1016 (1990)}. La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo y letal, asociado con niveles altos de TNF en sangre, y es la complicación más grave que puede surgir en pacientes de malaria. Los niveles de TNF en suero guardan una relación directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria {Grau y col., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}. Se sabe que en la angiogénesis de TNF inducida por macrófagos interviene el TNF. Leib ovich y col. {Nature 329, 630-632 (1987)} constatan que, en dosis muy bajas, el TNF induce la formación de vasos sanguíneos capilares in vivo en la córnea de la rata y en las membranas corioalantoicas de polluelos en desarrollo y sugieren que el TNF es un probable inductor de angiogénesis en caso de inflamación, curación de heridas y crecimiento tumoral. La producción de TNF se ha asociado también con estados cancerosos, en e special en tumores inducidos {Ching y col., Brit. J. Cancer 72, 339-343 (1955) y Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22, 166-242 (1985)}. El TNF desempeña también un papel en el ámbito de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo, provocado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNF bloquean por co mpleto la fibrosis pulmonar del ratón, inducida por sílice {Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)}. Se han constatado niveles elevados de producción de TNF (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Se ha observado también que los macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar segregan espontáneamente cantidades masivas de TNF, si se comparan con los macrófagos de donantes normales {Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}. El TNF interviene además en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, también llamada lesión de reperfusión, y es la causa principal de la lesión del tejido después de la pérdida de riego sanguíneo {Vedder y col., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNF altera además las c aracterísticas de las células endoteliales, desarrollando varias actividades pro-coagulantes, por ejemplo produciendo un aumento de la actividad pro-coagulante del factor   del tejido y suprimiendo el mecanismo anticoagulante de la proteína C así como regulando a la baja la expresión de la trombomodulina {Sherry y col., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF tiene propiedades pro-inflamatorias, lo cual junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de lesiones de tejido en varios trastornos importantes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Puede ser de importancia específica la expresión inducida por el TNF de moléculas de adhesión, por ejemplo las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de 2 adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y col., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}. Se ha observado que el bloqueo del TNF con anticuerpos monoclonales anti-TNF puede ser beneficioso en caso de artritis reumatoide {Elliot y col., Int. J. Pharmac. 17 (2), 141-145 (1995)} y en la enfermedad de Crohn {von 5 Dullemen y col., Gastroenterology, 109 (1), 129-135 (1995)}.   Se sabe además que el TNF es un potente activador de la replicación de retrovirus, in cluida la activación del HIV-1 {Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Se han identificado por lo menos tres tipos o cepas de HIV, a saber, el HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección con el HIV se produce un desequilibrio en la inmunidad, basada en las células T, y las personas infectadas presentan infecciones graves ocasionales y/o neoplasmas inusuales. La penetración del HIV en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, por ejemplo el HIV-1 o el HIV-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión y/o replicación de proteína vírica está mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el HIV, el linfocito T tiene que continuar manteniéndose en estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citoquinas, en especial el TNF, intervienen en la expresi ón de la proteína HIV y/o r eplicación del virus, mediadas por la célula T activada, desempeñando un papel en mantener activado el linfocito T. Por consiguiente, el entorpecimiento de la actividad de la citoquina, por ejemplo mediante la prevención o la inhibición de la producción de citoquina, en especial del TNF, en un paciente infectado con HIV puede ser útil para limitar el ma ntenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV. Los monocitos, los macrófagos y las células afines, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, intervienen también en mantener la infección con HIV. Al igual que las células T, estas células son también dianas de la replicación vírica y el nivel de la replicación viral dependerá del grado de activación de estas células {Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection, en: Advances in Immunology 57 (1989)}. Se ha constatado que las citoquinas, por ejemplo el TNF, activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrófagos {Poli y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)}, por consiguiente, prevenir o inhibir la producción de citoquinas o su actividad ayuda a limitar la progresión del HIV en las células T. Hay estudios adicionales que han identificado al TNF como el factor común de activ... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral en forma de cápsula o tableta que contiene una composición farmacéutica que comprende: o una sal o un isómero óptico de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es un racemato. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es el isómero (R) ópticamente puro. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es un isómero (S) ópticamente puro. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto está presente aprox. en una cantidad de 1 mg a 100 mg. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico, dicha enfermedad o estado patológico es el síndrome del distrés respiratorio del adulto, el asma, una enfermedad autoinmune, la caquexia, una enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, el fallo cardíaco congestivo, la enfermedad de Crohn, el choque endotóxico, la ENL en la lepra, la enfermedad fibrótica, el rechazo del injerto, el choque hemodinámico, la lesión alveolar hiperóxica, la inflamación, la malaria, la meningitis, la esclerosis múltiple, la infección por micobacterias, los estados oncogénicos o los estados patológicos cancerosos, las infecciones oportunistas en caso de SIDA, la osteoartritis, lesión de repercolación postisquémica, la psoriasis, las lesiones por exposición a la radiación, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, el choque séptico, la sepsis, el síndrome séptico, el lupus eritematoso sistémico o la colitis ulcerosa. 7. La composición de la reivindicación 6, en la que la enfermedad o estado patológico es un estado patológico oncogénico o canceroso. 8. La composición de la reivindicación 6 en la que la enfermedad o estado patológico es la caquexia. 9. Una composición farmacéutica que comprende: una sal o un isómero óptico de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la terapia. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, cuya composición se define en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5.