VITAMINA D Y SUS ANÁLOGOS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES Y OTROS DESÓRDENES HIPERPROLIFERATIVOS.

Vitamina D y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos Esta invención se refiere al uso de la Vitamina D y sus análogos en el tratamiento de tumores y desordenes hiperproliferativos. Vitamina D es un término genérico para una familia de los secoesteroides que tienen afinidad para el receptor de la Vitamina D, y están involucrados en la regulación fisiológica del metabolismo del calcio y el fosfato. La exposición al sol y la ingestión alimenticia son las fuentes comunes de la Vitamina D, pero las deficiencias de esta vitamina pueden causar raquitismo y osteomalacia. Los suplementos de lácteos y otros productos alimenticios ha reducido la incidencia de las condiciones de deficiencia de la Vitamina D en la sociedad moderna, y la investigación médica relativa a esta vitamina ha recurrido a sus efectos terapéuticos en una variedad de condiciones patológicas. La Vitamina D3 es sintetizada en la piel humana del 7-dehidrocolesterol y la luz ultravioleta. La Vitamina D3 o su análogo la Vitamina D2 puede ser ingerida de la dieta, por ejemplo en productos lácteos fortalecidos. La Vitamina D2 y la D3 se someten a hidroxilación primero en el hígado a 25-hidroxivitamina D, después en el riñón a 1,25dihidroxicolecalciferol (también conocido como 1,25-dihidroxivitamina D o calcitriol), que es la principal forma biológicamente activa de la Vitamina D. La producción biológica de esta forma activa de la vitamina es estrechamente regulada fisiológicamente. La Vitamina D ejerce su actividad reguladora del calcio a través de caminos tanto genómicos como no genómicos. A pesar de que los caminos no genómicos permanecen pobremente caracterizados, las respuestas genómicas están mediadas a través de enlaces al receptor de la Vitamina D (VDR) nuclear. El VDR es un factor de transcripción activado por ligandos, que enlaza el elemento de respuesta de la Vitamina D3 contenido dentro de la región promotor/potenciador de los genes objetivo. La Vitamina D mantiene los niveles de calcio en el intervalo normal estimulando la absorción de calcio intestinal. Cuando la absorción intestinal es incapaz de mantener al homeostasis de calcio, la Vitamina D estimula las células monocíticas para que se conviertan en osteoclastos maduros, que a su vez moviliza el calcio de los huesos. La apreciación de las actividades biológicas no relacionadas con el calcio de la Vitamina D empezó en 1979 con el descubrimiento por Stumpf de que la Vitamina D radioactiva se localiza en muchos tejidos no asociados con el metabolismo del calcio (Science 206:1188-1190, 1979). En 1981, Abe y otros, informaron que las células de leucemia mieloide de ratones tenían VDR, y que su exposición a Vitamina D llevó a la diferenciación terminal (PNAS USA 78:4990-4994, 1981). Desde entonces el VDR ha sido descrito en carcinomas de próstata, pecho, colon, pulmón, páncreas, endometrio, vejiga, cérvix, ovarios, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, leucemia mieloide y linfocítica, carcinoma medular tiroideo, melanoma, mieloma múltiple, retinoblastoma, y sarcomas de los tejidos blandos y huesos. Los ensayos in vitro utilizando 1,25 dihidroxivitamina D a sus análogos demostraron los efectos antiproliferativos en las líneas de células derivadas de muchos tumores malignos incluyendo adenocarcinomas de próstata (Molec. And Cell. Endocrinology 126: 83-90, 1997; Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 38:456, 1997; J. Ster. Biochem, and Molec. Biol. 58:277-288, 1996; Endocrinology 137:1554-1546, 1996; Endocrinology 136:20-26, 1995; Cancer Research 54:805-810, 1994; Endocrinology 132:1952-1960, 1993; y Anticancer Research 14:1077-1081, 1994), de pecho (Proc. Amer. Assoc. Cancer Res 38:456, 1997; Biochemical Pharmacology 44:693-702, 1992); de colon (Biochemical and Biophysical Research Communications 179:57-62, 1991; Archives of Pharamacology 347:105-110, 1993); de páncreas (British Journal of Cancer 73:1341-1346, 1996); y de endometrio (Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 22:529-539, 1996) de pulmón (Anticancer Research 16:2953-2659, 1996); de leucemia mieloide (PNAS USA 78:4990-4994, 1981); de melanoma (Endocrinology 108:1083-1086, 1981) y sarcomas de los tejidos blandos (Annals of Surgical Oncology 3:144-149, 1996) y de hueso (Journal of the Japanese Orthopaedic Association 69:181-190, 1995). Los estudios en animales han mostrado actividad antiproliferativa de la Vitamina D o de sus análogos en el cáncer de próstata (Urology 46:365-369, 1994); en el cáncer de pecho (J. NCI 89:212-218, 1997; Lancet 1:188-191, 1989); en el carcinoma de células escamosas (Molecular and Cellular Differentiation 3:31-50, 1995); en la leucemia mieloide (Blood 74:82-93, 1989 y PNAS USA 80:201-204, 1983) y en el retinoblastoma (Archives of Opthalmology 106:541- 543, 1988; Archives of Opthalmology 106:536-540, 1988). El mecanismo de los efectos antiproliferativos de la Vitamina D permanece desconocido, a pesar de que se ha propuesto que la Vitamina D aumenta la síntesis del TGF-ß1 y del TGF-ß2, disminuye la expresión de los receptores del factor del crecimiento epidérmico, lleva a la desfosforilación de la proteína del retinoblastoma, induce la detección del ciclo celular en el G 1, quizás por inducción de los inhibidores de quinasa dependientes de la ciclina p21 (waf1) y p27 (kip1), e induce la producción de la proteína enlazante del factor de crecimiento de similares a la insulina. La bibliografía de patentes está llena de intentos de tratar los tumores con compuestos de Vitamina D: La Patente U.S. Nº 4.391.802 reveló tratar enfermedades leucémicas con derivados de la 1-hidroxi Vitamina D. El uso de los derivados 1-hidroxi con una cadena lateral 17 mayor en longitud que las cadenas laterales del colesterol o el 2   ergosterol fue revelado en la Patente U.S. Nº 4.717.721. Análogos de la Vitamina D adicionales son descritos en la Patente U.S. Nº 4.851.401 (ciclopentano-análogos de la Vitamina D), la Patente U.S. Nº 4.866.048, la Patente U.S. Nº 5.145.846 (análogos de la Vitamina D3 con cadenas laterales de alquinilo, alquenilo, y alcanilo), la Patente U.S. Nº 5.120.722 (trihidroxicalciferol), la Patente U.S. Nº 5.547.947 (compuestos de fluoro-colecalciferol), la Patente U.S. Nº 5.446.035 (Vitamina D sustituida con metilo), la Patente U.S. Nº 5.411.949 (derivados 23-oxa), la Patente U.S. Nº 5.237.110 (compuestos 19-NOr-Vitamina D), la Patente U.S. Nº 4.857.518 (derivados hidroxilados de 24-homo- Vitamina D). Análogos de la Vitamina D adicionales se muestran en las Patentes U.S. Nº 4.804.502; 5.374.629; 5.403.940; 5.446.034 y 5.447.924. Se han hecho pocos intentos de probar los efectos antiproliferativos de la Vitamina D en humanos con cáncer. Koeffler y otros, Cancer Treatment Reports 69: 1399-1407, 1985, dio 2 mcg de 1,25-dihidroxivitamina D diariamente durante 8 semanas o más a 18 pacientes con síndrome mielodisplásico. Ocho de los 18 pacientes tuvieron mejoras menores y transitorias en los hemogramas periféricos, pero para el final de las 12 semanas de estudio ningún paciente mostró una mejoría significativa, y 4 pacientes experimentaron hipercalcemia sintomática. Bower y otros, Lancet 337:701-702, 1991, trataron 19 pacientes con cáncer de pecho metastásicos localmente avanzados o cutáneos con calcipotriol tópico, un análogo de la Vitamina D. Tres de los 14 pacientes que completaron las 6 semanas de tratamiento mostraron una reducción del 50% en el diámetro bidireccional de las lesiones tratadas y otro paciente mostro una respuesta mínima, sin embargo la hipercalcemia fue una complicación del tratamiento. Palmieri-Sevier y otros, Am. J. Medical Sciences 306:309-312, 1993, informaron de un caso de remisión a largo plazo de un carcinoma paratiroideo que parece fue inducido y mantenido por terapia de Vitamina D. Rustin y otros, Brit. J. Can. 74:1479-1481, 1996, realizaron una prueba clínica con una dosis continua de calcitriol en pacientes con cáncer de ovarios, y de nuevo encontraron hipercalcemia. Una prueba de fase II de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) oral en el cáncer de próstata hormono refractario fue informada por Osborn y otros, Urol. Oncol., 1:195-198, 1995. Se les dio a catorce pacientes una dosis oral diaria de 0,5-1,5 mcg de calcitriol, pero no se demostró una respuesta significativa, y se documentó deterioración clínica en la mayoría de los pacientes. Trece de los pacientes experimentaron hipercalcemia, que es el efecto secundario más común en el tratamiento con Vitamina D y sus análogos. La preocupación de que los efectos hipercalcémicos de la Vitamina D imposibiliten la consecución de niveles de suero anti-neoplásicos, terapéuticos ha inhibido el estudio del uso de esta vitamina en humanos con cáncer. Es un objeto de esta invención proporcionar un método de tratamiento con fármacos de Vitamina D (como el calcitriol)... [Seguir leyendo]

1. El uso del calcitriol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un humano, en donde la enfermedad responde al tratamiento con calcitriol, el humano es susceptible a la hipercalcemia cuando el calcitriol es administrado en dosis antiproliferativas, y el medicamento es para la administración al humano de dosis pulsadas terapéuticamente efectivas de calcitriol no más a menudo de una vez cada tres días en una cantidad que tiene un efecto terapéutico, sin inducir una hipercalcemia sintomática severa. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde el mencionado humano es susceptible a una hipercalcemia sintomáticamente severa cuando el calcitriol es administrado en dosis antiproliferativas. 3. El uso de la reivindicación 1, en donde el calcitriol se va a administrar a un humano que tiene un neoplasma que expresa un receptor de Vitamina D. 4. El uso de la reivindicación 3, en donde el neoplasma es seleccionado del grupo de cáncer de próstata, pecho, colon, pulmón, cabeza y cuello, páncreas, endometrio, vejiga, cérvix, ovarios, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, leucemia mieloide y linfocítica, linfoma, carcinoma medular tiroideo, melanoma, mieloma múltiple, retinoblastoma, y sarcomas de los tejidos blandos y huesos. 5. El uso de la reivindicación 4, en donde el neoplasma es cáncer de pecho o cáncer de próstata. 6. El uso de la reivindicación 3, en donde el neoplasma es un cáncer de pulmón de células no pequeñas. 7. El uso de la reivindicación 1, en donde el calcitriol tiene un índice calcémico mayor o igual que el calcipitriol. 8. El uso de la reivindicación 1, en donde el calcitriol tiene un índice calcémico mayor o igual que 1,0. 9. El uso de la reivindicación 7, en donde el calcitriol tiene una vida media que no es mayor que alrededor de 1 día. 10. El uso de la reivindicación 9, en donde el calcitriol tiene una vida medio que no es mayor que alrededor de 6 horas. 11. El uso de la reivindicación 10, en donde el calcitriol se va a administrar en una cantidad que aumenta el nivel sérico del calcitriol en el humano a un nivel suprafisiológico durante un periodo de tiempo para inducir la diferenciación o regresión del tumor sin causar hipercalcemia sintomática. 12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el calcitriol se va a administrar oralmente a una dosis de al menos 0,12 mcg/kg por día no más de una vez cada 5 días. 13. El uso de la reivindicación 12, en donde el calcitriol se va a administrar no más de una vez a la semana. 14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el calcitriol se va a administrar oralmente a una dosis de al menos 0,48 mcg/kg por día. 15. El uso de la reivindicación 14, en donde el calcitriol se va a administrar no más de una vez a la semana. 16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el tumor expresa un receptor de Vitamina D y el calcitriol se va a administrar a una dosis de alrededor de 0,5 mcg/kg. 17. El uso de la reivindicación 16, en donde el calcitriol se va a administrar no más de una vez a la semana. 18. El uso de la reivindicación 1, en donde al humano se le prescribe una dieta baja en calcio durante un periodo de tiempo antes de la administración del calcitriol para reducir la absorción de calcio en la dieta. 19. El uso de la reivindicación 1, en donde el calcitriol se va a administrar en conjunción con un inhibidor de los osteoclastos bifosfonatos. 20. El uso de la reivindicación 1, en donde el fármaco de calcitriol es administrado no más de una vez por semana. 21. Una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende calcitriol en una dosificación que podría causar hipercalcemia cuando se administra diariamente, en donde la dosificación es de al menos 100 mcg de calcitriol por unidad de la forma de dosificación oral. 22. La dosis de la reivindicación 21, en donde la dosis es una pastilla o una cápsula.   23. La dosis de la reivindicación 21, en donde la dosis produce un nivel de calcitriol sérico de al menos 0,5 nM. 24. El calcitriol para el uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un humano, en donde la enfermedad responde al tratamiento con calcitriol, el humano es susceptible a la hipercalcemia cuando el calcitriol es administrado en dosis antiproliferativas, y el calcitriol es para la administración al humano de de dosis pulsadas terapéuticamente efectivas de calcitriol no más a menudo que una vez cada tres días en una cantidad que tenga un efecto terapéutico, sin inducir hipercalcemia sintomática severa. 25. El uso del fármaco de Vitamina D para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un humano, en donde la enfermedad responde al tratamiento con el mencionado fármaco de Vitamina D, el humano es susceptible de hipercalcemia cuando el mencionado fármaco de Vitamina D es administrado en dosis antiproliferativas, y el medicamento es para la administración al humano de dosis pulsadas terapéuticamente efectivas del mencionado fármaco de Vitamina D no más a menudo de una vez cada 7 10 días en una cantidad que tenga un efecto terapéutico, sin inducir hipercalcemia sintomática severa. 26. Un fármaco de Vitamina D para el uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un humano, en donde la enfermedad responde al tratamiento con el mencionado fármaco de Vitamina D, el humano es susceptible de hipercalcemia cuando el mencionado fármaco de Vitamina D es administrado en dosis antiproliferativas, y el fármaco de Vitamina D es para la administración al humano de dosis pulsadas terapéuticamente efectivas del mencionado fármaco de Vitamina D no más a menudo de una vez cada 7 10 días en una cantidad que tenga un efecto terapéutico, sin inducir hipercalcemia sintomática severa. 51   52