VACUNA CONTRA STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE.

Una composición inmunogénica que comprende al menos un antígeno polisacárido de Streptococcus pneumoniae y al menos un antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae seleccionado del grupo consistente en:

PhtA, PhtD, PhtB y PhtE o su equivalente inmunológicamente funcional.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2001/010568.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: RUE DE L'INSTITUT 89 1330 RIXENSART BELGICA.

Inventor/es: POOLMAN, JAN, LAFERRIERE,CRAIG,ANTONY,JOSEPH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 12 de Septiembre de 2001.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/09A

Clasificación PCT:

  • A61K39/09 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Streptococcus.
  • A61K39/385 A61K 39/00 […] › Haptenos o antígenos, unidos a soportes.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.

Clasificación antigua:

  • A61K39/09 A61K 39/00 […] › Streptococcus.
  • A61K39/385 A61K 39/00 […] › Haptenos o antígenos, unidos a soportes.
  • A61P31/04 A61P 31/00 […] › Agentes antibacterianos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2368902_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a vacunas con antígenos polisacáridos bacterianos, su fabricación y el uso de estos polisacáridos en medicamentos. En particular, la presente invención se refiere a vacunas que comprenden un antígeno polisacárido de neumococo, por lo general un antígeno conjugado polisacárido de neumococo, formulado con un antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae y opcionalmente un adyuvante que induce Th1. Antecedentes de la invención Streptococcus pneumoniae es una bacteria Gram-positiva responsable de morbilidad y mortalidad considerables (especialmente en los jóvenes y los ancianos), que causa enfermedades invasivas como neumonía, bacteremia y meningitis, y enfermedades asociadas con colonización, como otitis media aguda. La tasa de neumonía neumocócica en los EE.UU. para personas mayores de 60 años de edad se estima en 3 a 8 por 100.000. En el 20% de los casos esto lleva a bacteriemia y otras manifestaciones como meningitis, con una tasa de mortalidad cercana al 30% incluso con tratamiento antibiótico. El neumococo está encapsulado con un polisacárido unido químicamente que confiere especificidad de serotipo. Hay 90 serotipos conocidos de neumococo, y la cápsula es el determinante de virulencia principal del neumococo, ya que la cápsula no sólo protege la superficie interna de la bacteria del complemento, sino que es muy poco inmunogénica. Los polisacáridos son antígenos T-independientes, y no pueden ser procesados o presentados en moléculas de MHC para interactuar con células T. Sin embargo, pueden estimular el sistema inmune a través de un mecanismo alternativo que comprende el entrecruzamiento de receptores de superficie en células B. Se ha demostrado en varios experimentos que la protección contra la enfermedad invasiva por neumococo se correlaciona más fuertemente con un anticuerpo específico para la cápsula, y la protección es específica de serotipos. Las vacunas basadas en antígenos polisacáridos son bien conocidas en la técnica. Cuatro que han sido autorizadas para uso humano incluyen el polisacárido Vi de Salmonella typhi, el polisacárido PRP de Haemophilus influenzae, la vacuna meningocócica tetravalente compuesta de los serotipos A, C, W135 e Y, y la vacuna neumocócica 23valente compuesta de los polisacáridos correspondientes a los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33 (que representan al menos 90% de los aislamientos de neumococos en sangre). Las últimas tres vacunas confieren protección contra bacterias que causan infecciones respiratorias que resultan en morbilidad y mortalidad graves en bebés, sin embargo estas vacunas no han sido autorizadas para su uso en niños menores de dos años de edad, ya que no son adecuadamente inmunogénicas en este grupo de edad [Peltola et al. (1984), N. Engl. J. Med. 310:1561-1566]. Streptococcus pneumoniae es la causa más común de enfermedad bacteriana invasiva y otitis media en bebés y niños pequeños. Del mismo modo, los ancianos desarrollan respuestas deficientes a las vacunas neumocócicas [Roghmann et al., (1987), J. Gerontol. 42:265-270], de ahí el aumento en la incidencia de neumonía bacteriana en esta población [Verghese y Berk (1983), Medicine (Baltimore) 62:271-285]. Los abordajes que han sido diseñados para superar esta falta de inmunogenicidad en niños incluyen la unión de los polisacáridos a proteínas inmunogénicas grandes que proporcionan ayuda a las células T de activación inespecífica y que inducen memoria inmunológica contra el antígeno polisacárido al que se conjugan. Las vacunas conjugadas de glicoproteína neumocócica están siendo evaluadas actualmente en cuanto a seguridad, inmunogenicidad y eficacia en distintos grupos de edades. La vacuna neumocócica 23-valente no conjugada ha mostrado una amplia variación en la eficacia clínica, de 0% a 81% (Fedson et al (1994) Arch Intern Med 154: 2531-2535). La eficacia parece estar relacionada con el grupo de riesgo que se está inmunizado, como los ancianos, con enfermedad de Hodgkin, esplenectomía, enfermedad de células falciformes y agammaglobulinémicos (Fine et al. (1994) Arch Intern Med. 154:2666-2677), y también con la manifestación de la enfermedad. La vacuna 23-valente no demuestra protección contra la neumonía neumocócica (en ciertos grupos de alto riesgo como los ancianos) y enfermedades de otitis media. Por lo tanto, hay una necesidad de mejorar las composiciones de vacuna neumocócica, en particular las que serán más efectivas en la prevención o mejoría de la enfermedad neumocócica (particularmente neumonía) en ancianos y en niños pequeños. La presente invención proporciona tal vacuna mejorada. 2   Sumario de la invención En consecuencia la presente invención proporciona una composición de vacuna que comprende al menos un antígeno polisacárido de Streptococcus pneumoniae (preferentemente conjugado con una proteína transportadora) y un antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae seleccionado del grupo que consiste de la familia de la Tríada de Poli-Histidina (Pht; por ejemplo PhtA, PhtB, PhtD o PhtE), o equivalentes truncados o inmunológicamente funcionales de la misma, opcionalmente con un adyuvante Th1 (un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 predominantemente). Preferentemente se incluyen una proteína neumocócica y un adyuvante Th1. Se describen también composiciones ventajosas que comprenden combinaciones de las proteínas de neumococo de la invención anteriores entre sí y con otras proteínas de neumococo. Las composiciones de la invención son especialmente adecuadas en el tratamiento de la neumonía en ancianos. Las vacunas de polisacáridos neumocócicos (conjugados o no) pueden no ser capaces de proteger contra la neumonía en la población anciana para la cual la incidencia de esta enfermedad es muy alta. El mecanismo de defensa clave contra el neumococo es la opsonofagocitosis (un evento humoral mediado por células B/neutrófilos causado por la producción de anticuerpos contra el polisacárido neumocócico, la bacteria finalmente es fagocitada), sin embargo parte de los mecanismos de opsonización involucrados están deteriorados en los ancianos, es decir, producción de superóxido por PMN (células polimorfonucleares), producción de otras especies reactivas del oxígeno, movilización de PMN, apoptosis de PMN, deformabilidad de PMN. Las respuestas de anticuerpos también pueden verse afectadas en los ancianos. Contrariamente al dogma aceptado normalmente, los niveles normales de anticuerpos anti-polisacárido capsular pueden no ser efectivos en la eliminación completa de las bacterias, ya que los neumococos pueden invadir las células huésped para evadir esta rama del sistema inmune. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que mediante la estimulación simultánea de la rama mediada por células del sistema inmune (por ejemplo, inmunidad mediada por células T), además de la ramal humoral del sistema inmune (mediada por células B), puede resultar una sinergia (o cooperación) que es capaz de aumentar la eliminación de neumococos del huésped. Este es un descubrimiento que ayudará a la prevención (o tratamiento) de la infección neumocócica en general, pero será particularmente importante para la prevención (o tratamiento) de la neumonía en los ancianos en los que las vacunas basadas en polisacáridos no muestran eficacia. Sin ánimo de quedar ligados a teoría alguna, los presentes inventores han encontrado que ambas ramas del sistema inmune pueden sinergizarse de esta manera si un polisacárido neumocócico (preferentemente conjugado a una proteína transportadora) se administra con una proteína neumocócica seleccionada del grupo que consiste de: PhtA, PhtD, PhtB y PhtE, (proteínas que pueden ser procesadas y presentadas en el contexto de MHC de Clase II y Clase I en la superficie de células de mamífero infectadas). Aunque una o varias de estas proteínas de neumococo pueden desencadenar la inmunidad mediada por células por sí mismas, los inventores también han encontrado que la presencia de un adyuvante que induce Th1 en la formulación de la vacuna ayuda a esta rama del sistema inmune, y sorprendentemente mejora aún más la sinergia entre ambas ramas del sistema inmune. Descripción de la invención La presente invención proporciona una vacuna mejorada particularmente para la prevención o mejora de la infección neumocócica de los ancianos (y/o bebés y niños pequeños). En el contexto de la invención un paciente se considera anciano si tiene 55 o más años de edad, típicamente más de 60 años y más generalmente más de 65 años. Así, en una realización de la invención se proporciona una composición de vacuna, adecuada para su uso en los ancianos (y/o bebés y niños pequeños) que comprende al menos un antígeno polisacárido de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición inmunogénica que comprende al menos un antígeno polisacárido de Streptococcus pneumoniae y al menos un antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae seleccionado del grupo consistente en: PhtA, PhtD, PhtB y PhtE o su equivalente inmunológicamente funcional. 2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 en la que el antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae es PhtD. 3. La composición inmunogénica de la reivindicación 2 que comprende además Ply. 4. La composición inmunogénica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el antígeno polisacárido se presenta en forma de un conjugado de polisacárido-proteína transportadora. 5. La composición inmunogénica de la reivindicación 4, en la que la proteína transportadora se selecciona del grupo que consiste de: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico, CRM197, Hemocianina de Lapa Californiana (KLH), derivado de proteína de Tuberculina (PPD), y proteína D de H. influenzae. 6. Una composición inmunogénica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que la vacuna comprende al menos cuatro antígenos polisacáridos neumocócicos de serotipos diferentes. 7. Una composición inmunogénica como se reivindica en las presentes reivindicaciones que además comprende un adyuvante. 8. Una composición inmunogénica como se reivindica en la reivindicación 7, en la que el adyuvante comprende una sal de aluminio. 9. Una composición inmunogénica como se reivindica en la reivindicación 7, en la que el adyuvante es un inductor preferencial de una respuesta Th1. 10. Una composición inmunogénica como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el adyuvante comprende al menos uno de los siguientes: 3D-MPL, una saponina inmunoestimulante, o un oligonucleótido CpG inmunoestimulante. 11. Una composición inmunogénica como se reivindica en la reivindicación 10, en la que el adyuvante comprende un transportador seleccionado del grupo que comprende: una emulsión de aceite en agua, liposomas y una sal de aluminio. 12. Una composición inmunogénica como se reivindica en las presentes reivindicaciones para su uso como medicamento. 13. Una vacuna que comprende la composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-11. 14. El uso de un antígeno polisacárido de neumococo en combinación con un antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae seleccionado del grupo que consiste de PhtA, PhtD, PhtB y PhtE, y opcionalmente un adyuvante que induce TH1, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la neumonía en pacientes de más de 55 años. 15. El uso de un antígeno polisacárido de neumococo en combinación con un antígeno proteico de Streptococcus pneumoniae seleccionado del grupo que consiste de PhtA, PhtD, PhtB y PhtE, y opcionalmente un adyuvante que induce TH1, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la otitis media en bebés o niños pequeños. 16. Un procedimiento para fabricar una composición inmunogénica como se reivindica en las presentes reivindicaciones, que comprende las etapas de: seleccionar uno o más antígeno(s) polisacárido(s) de neumococo; seleccionar uno o más antígeno(s) proteico(s) de neumococo del grupo que consiste de PhtA, PhtD, PhtB y PhtE; y mezclar dichos antígenos polisacáridos y proteicos con un excipiente adecuado.

 

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