USO DE UN INHIBIDOR DPP-IV PARA REDUCIR ACONTECIMIENTOS HIPOGLUCÉMICOS.

Uso de un inhibidor de DPP-IV para reducir acontecimientos hipoglucémicos. La invención se refiere a un método para reducir acontecimientos hipoglucémicos, especialmente acontecimientos hipoglucémicos graves, que resultan del tratamiento con compuestos antidiabéticos especialmente del tratamiento con insulina, en el que el paciente se trata con un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (Inhibidor de DPP-IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los pacientes tratados preferiblemente padecen de hiperglucemia tal como diabetes mellitus preferiblemente diabetes mellitus no insulinodependiente o alteración del metabolismo de la glucosa (IGM) preferiblemente intolerancia a la glucosa (IGT). La diabetes mellitus es un trastorno relativamente común (se calcula aproximadamente un 1% de prevalencia en la población general) que se caracteriza por hiperglucemia. Existen tres tipos básicos de diabetes mellitus, diabetes mellitas tipo I o insulinodependiente (DMID), diabetes mellitas tipo II o no insulinodependiente (DMNID), y resistencia a la insulina tipo A. Los pacientes con diabetes o bien tipo I o bien tipo II pueden convertirse insensibles a los efectos de la insulina exógena (resistencia a la insulina) a través de una variedad de mecanismos. La resistencia a la insulina tipo A resulta de o bien mutaciones en el gen del receptor de la insulina o bien defectos en sitios de acción tras el receptores críticos para el metabolismo de la glucosa. La diabetes generalmente se controla a través de la administración de insulina exógena (especialmente en diabéticos tipo I), el control alimenticio y ejercicio (especialmente en diabéticos tipo II) o ambos. La alteración del metabolismo de la glucosa (IGM) se define por niveles de glucemia que están por encima del intervalo normal pero que no están lo suficientemente elevados para cumplir con los criterios de diagnóstico para la diabetes mellitus tipo 2. La incidencia del IGM varía de un país a otro, pero habitualmente se produce 2-3 veces más frecuentemente que la diabetes manifiesta. Hasta hace poco, se consideraba que los individuos con IGM eran prediabéticos, pero los datos de varios estudios epidemiológicos argumentan que los sujetos con IGM son heterogéneos con respecto a su riesgo de diabetes y a su riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Los datos sugieren que los sujetos con IGM, en particular con IGT, no siempre desarrollan diabetes, pero independientemente de que sean o no diabéticos, no obstante están en alto riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Entre los sujetos con IGM, aproximadamente el 58% presenta intolerancia a la glucosa (IGT), otro 29% presenta alteración de la glucosa en ayunas (IFG), y el 13% presenta ambas anomalías (IFG/IGT). La IGT se caracteriza por hiperglucemia posprandial elevada (tras la comida) mientras que la IFG se ha definido por la ADA (véase la tabla a continuación) basándose en los valores glucémicos en ayunas. Las categorías de tolerancia a la glucosa normal (NGT), IGM y diabetes mellitus tipo 2 se definieron por la ADA (American Diabetes Association, Asociación Americana de Diabetes) en 1997. El hecho de que la IGT sea un factor de riesgo independiente en no diabéticos así como en diabéticos justifica que sea una nueva indicación, separada de la diabetes, para la prevención y el tratamiento de la morbimortalidad cardiovascular así como del cáncer. Además, el estadio entre normoglucemia y diabetes mellitus tipo 2, especialmente el estadio glucémico, se está haciendo de mayor interés y existe una fuerte necesidad de un método para inhibir o retrasar la progresión a diabetes mellitus tipo 2, y también la variedad de enfermedades y estados cardiovasculares y microvasculares así como cáncer que se han asociado con la IGM y especialmente la IFG y/o la IGT. La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, y aunque la monoterapia puede controlar inicialmente la glucemia en algunos pacientes, está asociada con una alta tasa de fracaso secundario. Esta alta incidencia de fracaso terapéutico es un factor principal que contribuye a la alta tasa de complicaciones asociadas con la hiperglucemia a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 2. Pueden superarse las limitaciones de la terapia con un agente individual para mantener un control glucémico, al menos en algunos pacientes, y durante un periodo de tiempo limitado, combinando múltiples fármacos orales para lograr reducciones en la glucemia que no puede mantenerse durante la terapia a largo plazo con agentes individuales. Los datos disponibles apoyan la conclusión de que en la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2, la monoterapia oral fracasará y se requerirá el tratamiento con múltiples fármacos. Sin embargo, debido a que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, incluso los pacientes con respuestas iniciales buenas a la terapia de combinación requerirán finalmente un aumento de la dosificación o un tratamiento adicional con insulina debido a que el nivel de glucemia es difícil de mantener estable durante un periodo largo de tiempo. Aunque la terapia de combinación tiene la posibilidad de mejorar el control glucémico, no carece de limitaciones. Muchos resultados indican que el riesgo de hipoglucemia puede incrementarse con la terapia de combinación, y el 2   requisito de múltiples medicamentos puede reducir también el cumplimiento del paciente. Además, tomar múltiples fármacos antihiperglucémicos aumenta la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos que el paciente puede estar tomando. El uso racional de la terapia de combinación oral puede retrasar temporalmente la necesidad de múltiples inyecciones de insulina, facilitar temporalmente el mantenimiento de un nivel de glucosa bajo o un nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) bajo y ayudar temporalmente a prevenir las complicaciones vasculares. El solicitante ha descubierto sorprendentemente que los inhibidores de DPP-IV especialmente LAF237 puede usarse en combinación con compuestos antidiabéticos, especialmente en combinación con tratamiento con insulina, para reducir acontecimientos hipoglucémicos graves que resultan del tratamiento con compuestos antidiabéticos especialmente el tratamiento con insulina. Además, el tratamiento a largo plazo con tal combinación presenta significativamente menos inconvenientes que otras combinaciones, por ejemplo insulina en combinación con un glitazona. La insulina, es un compuesto conocido aprobado por la Food & Drugs Administration de los EE. UU. para el tratamiento terapéutico de la diabetes. En el presente contexto se pretende que el término insulina también comprenda cualquiera forma de insulina o cualquier derivado de la misma tal como se describe en la patente estadounidense 6.620.780. La insulina humana tiene tres grupos amino primarios: el grupo N-terminal de la cadena A y de la cadena B y el grupo -amino de LysB 29 . Varios derivados de insulina que están sustituidos en uno o más de estos grupos se conocen de la técnica anterior. Por tanto, la patente estadounidense n.º 3.528.960 (Eli Lilly) se refiere a insulinas de N-carboxiaroílo en las que uno, dos o tres grupos amino primarios de la molécula de insulina tienen un grupo carboxiaroílo. No se describe ninguna insulina específicamente N B29 -sustituida. Según la patente británica n.º 1.492.997 (Nat. Res. Dev. Corp.), se ha encontrado que la insulina con una sustitución del carbamilo en N B29 presenta un perfil mejorado de efecto hipoglucémico. La solicitud de patente abierta a consulta por el público n.º 1-254699 (Kodama Co., Ltd.) da a conocer insulina en la que un ácido graso está unido al grupo amino de Phe B1 o al grupo -amino de Lys B29 o a ambos. El propósito establecido de la derivatización es obtener una preparación de insulina estable, farmacológicamente aceptable. En la solicitud de patente abierta a consulta por el público JP n.º 57- 067548 (Shionogi) de describen insulinas que en la posición B30 tienen un aminoácido que tiene al menos cinco átomos de carbono que puede que no esté codificado necesariamente por un triplete de nucleótidos. Se reivindican análogos de insulina que son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, particularmente en pacientes que son insulino-resistentes debido a la generación de anticuerpos bovinos o porcinos frente a la insulina. La patente estadounidense n.º 5.359.030 (Ekwuribe, Proteína Delivery, Inc.) describe composiciones polipeptídicas estabilizadas mediante conjugación para la administración oral o parenteral que comprende un polipéptido acoplado covalentemente con un polímero que incluye un resto de polialquileno lineal y un resto lipófilo, estando dispuestos dichos restos de manera relativa entre sí de modo que el polipéptido presenta un aumento en la resistencia in vivo a la degradación enzimática. El documento EP 511600 A2 se refiere... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de DPP-IV o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para la reducción de acontecimientos hipoglucémicos o acontecimientos hipoglucémicos graves, en pacientes en tratamiento con insulina, en el que el inhibidor de DPP-IV es vildagliptina o una sal de la misma. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que: i) se selecciona un paciente tratado con insulina y que muestra acontecimientos hipoglucémicos preferiblemente acontecimientos hipoglucémicos graves, ii) debe administrarse vildagliptina o una sal de la misma en combinación con insulina, diariamente a dicho paciente. 3. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, i) se selecciona un paciente tratado con insulina y que muestra acontecimientos hipoglucémicos preferiblemente acontecimientos hipoglucémicos graves, ii) debe administrarse vildagliptina o una sal de la misma en combinación con insulina, diariamente, a dicho paciente, y en el que, iii) la dosis diaria de insulina se reduce progresivamente hasta que se logra el nivel de glucosa deseado. 4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, i) se selecciona un paciente tratado con insulina y que muestra acontecimientos hipoglucémicos preferiblemente acontecimientos hipoglucémicos graves, ii) debe administrarse vildagliptina o una sal de la misma en combinación con insulina hasta una dosis reducida de insulina, diariamente, a dicho paciente. 5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que; i) se selecciona un paciente tratado con insulina y que muestra acontecimientos hipoglucémicos preferiblemente acontecimientos hipoglucémicos graves, ii) debe administrarse entre 25 y 150 mg, preferiblemente 50 mg o 100 mg de vildagliptina en combinación con insulina, diariamente, a dicho paciente. 6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que: i) se selecciona un paciente tratado con insulina y que muestra acontecimientos hipoglucémicos preferiblemente acontecimientos hipoglucémicos graves, ii) debe administrarse entre 25 y 150 mg, preferiblemente 50 mg o 100 mg de vildagliptina en combinación con insulina, diariamente, a dicho paciente, y en el que iii) la dosis o dosis diaria de insulina se reduce progresivamente hasta que se logra el nivel de glucosa deseado. 7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que; i) se selecciona un paciente tratado con insulina y que muestra acontecimientos hipoglucémicos preferiblemente acontecimientos hipoglucémicos graves, ii) debe administrarse entre 25 y 150 mg, preferiblemente 50 mg o 100 mg de vildagliptina en combinación con una dosificación reducida de insulina, diariamente, a dicho paciente. 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente tratado padece de hiperglucemia, diabetes mellitus, diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), diabetes mellitus no   insulinodependiente (DMNID), resistencia a insulina tipo A, alteración del metabolismo de la glucosa (IGM), alteración de la glucosa en ayunas (IFG) o intolerancia a la glucosa (IGT). 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el acontecimiento hipoglucémico es un acontecimiento hipoglucémico grave. 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente es un paciente cuya enfermedad o cuyo nivel de glucosa, no está controlado adecuadamente mediante insulina sola. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que debe administrarse diariamente entre 25 y 200 mg de vildagliptina o una sal de la misma. 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que debe administrarse diariamente entre 25 y 150 mg, preferiblemente 50 mg o 100 mg de vildagliptina, o una sal de la misma. 16