USO DE TOXINABOTULÍNICA TIPO B PARA LA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ESPASMOS MUSCULARES.

La presente invención proporciona toxina botulínica tipo B para el tratamiento de varias alteraciones y afecciones como se indica en las reivindicaciones 1-6. Fundamentalmente, la presente invención proporciona métodos útiles en 5 el alivio del dolor relacionado con la actividad o contractura muscular y por lo tanto es una mejora en el tratamiento de, por ejemplo, el espasmo muscular tal como la enfermedad de la articulación temporomandibular, el dolor lumbar, el dolor miofacial, el dolor relacionado con espasticidad y distonía, así como lesiones deportivas, y el dolor relacionado con las contracturas de la artritis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10 Previamente, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo. Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de Estados Unidos Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A. Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase 20 Adenis, J. P., et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento del estrabismo, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37, 616-623. La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. 25 Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al, Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escritor con la toxina botulínica tipo A. ES 2 355 491 T3 La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, han sido identificadas 7 neurotoxinas inmunológicamente 30 distintas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, cuyas descripciones se incorporan a esta como referencia. 35 El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de alrededor de 150 kiloDaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuir la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica. 40 Las cadenas corta y larga están unidas entre sí por medio de puentes sencillos de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el método de la presente invención). 45 En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridium (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C1 o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas. 50 Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina. La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas. 2 La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial DYSPORT, y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX ® . Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos para las alteraciones y afecciones neuromusculares con toxina botulínica tipo B. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona toxina botulínica tipo B para usar en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en la reivindicación 1. Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad 10 biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G. Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el receptor de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo. 15 En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F, y G directa- mente mediante inyecciones locales. DESCRIPCIÓN DETALLADA. Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo con la presente invención es la toxina botulínica tipo B. Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I. Grupo Serotipo de la toxina I A, B, F proteolítica Tabla I. Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum Bioquímica Digestión sacarolítica II B, E, F no protolítica sacarolítica psicotrófica III C, D no proteolítica sacarolítica IV G proteolítica no sacarolítica ES 2 355 491 T3 láctea Fermentación en glucosa 3 Lipasa Fagos y plásmidos Clostridium relacionados fenotípicamente (no toxigénicas) + + + + C. sporogenes - + + + ± + + + C. novyi + - - - C. subterminale Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, se denominan normalmente proteolíticos y producen 25 toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está descrita en el Capítulo I de Botulinum Neurotoxin and Teta- 30 nus Toxin, citado anteriormente, y/o las referencias allí citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se pueden obtener de varias especies de clostridia. Actualmente, catorce especies de clostridia son consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas que son responsables de varios signos y síntomas patológicos. Han...

1. Toxina botulínica tipo B para usar en el tratamiento de enfermedad de la articulación temporomandibular, temblor esencial, disfonía espasmódica, espasmos musuculares asociados a lesiones deportivas, discinesia tardía, espamos musculares derivados del accidente cardiovascular, o lesión traumática del cerebro o médula espinal, espasmos de los músculos de la garganta o espasmos musculares en trastornos del músculo liso. 2. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, que se formula para la inyección intramuscular o inyección subcutánea. 3. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, donde la administración de la toxina botulínica tipo B da como resultado un alivio de los espasmos musculares dentro de 1 día a alrededor de 7 días. 4. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, que es para administración a un pacien- 10 te en una cantidad de al menos 1000 unidades de la toxina botulínica tipo B. 5. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, donde el espasmo muscular asociado a lesiones deportivas es charleyhorse. 6. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, donde el espasmo muscular en una afección del músculo liso es un espasmo en el esfínter de la arteriola cardiovascular, del sistema gastrointestinal, 15 músculos gastrointestinales, urinario, vesícula biliar y recto. 7