USO DE TOXINA DE BOTULINUM PARA TRATAR EL DOLOR MIOFASCIAL.
El uso de una formulación que comprende toxinas de Botulinum y uno o más agentes ajustadores de la tonicidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor miofascial,
en donde el agente ajustador de la tonicidad es el glicerol o un azúcar
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06016208.
Solicitante: ALLERGAN, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2525 DUPONT DRIVE IRVINE CA 92612 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GRAYSTON, MICHAEL W, CARLSON, STEVEN R, LEON, JUDITH M, AOKI, ROGER K..
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 16 de Diciembre de 1994.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/48N
Clasificación PCT:
- A61K38/48 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
- A61P21/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 21/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular. › Relajantes musculares, p.ej. para el tétanos o para los calambres.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Lituania.
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos usos de formulaciones que comprenden las toxinas de Botulinum y uno o más agentes ajustadores de la tonicidad para tratar el dolor miofascial. De forma importante la presente invención proporciona usos útiles para aliviar el dolor relacionado con la actividad muscular o la contractura muscular y por lo tanto es ventajosa en el tratamiento de, por ejemplo, el espasmo muscular tal como el dolor miofascial.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Previamente, las toxinas de Botulinum, en particular las toxinas de Botulinum tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y afecciones que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de la acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina de Botulinum tipo A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxinas de Botulinum tipo A, véase Elston, J.S. et al, British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxinas de Botulinum tipo A, véase Adenis, J. et al,
J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento de la bizquera, véase Elston, J.S., Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37, 616
623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxinas de Botulinum tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. Laryngol., 1985, 94, 591-594. La distonía lingual fue tratada con toxinas de Botulinum tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Suplemento1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escribiente con toxinas de Botulinum tipo A.
La expresión toxinas de Botulinum es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido identificadas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas de Botulinum, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, páginas 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, las descripciones de los cuales se incorporan aquí para referencia.
El componente neurotóxico de las toxinas de Botulinum tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodaltones y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, al interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas “corta” y “larga” están unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxinas de Botulinum, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cotes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cepas de especies de clostridium (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C1º D) que pueden producir toxinas de Botulinum.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0129434. Los inventores advierten que las toxinas de Botulinum pueden ser utilizadas en lugar de la ricina.
Las toxinas de Botulinum se obtienen comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina de Botulinum tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial “DYSPORT”, y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos de trastornos y afecciones neuromusculares con varios tipos de toxinas de Botulinum. Es otro objeto de la presente invención aliviar el dolor con varios tipos de toxinas de Botulinum. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona el uso de una formulación que comprende la toxina de Botulinum y uno o más agentes ajustadores de la tonicidad para el alivio del dolor miofascial, dicho uso comprende administrar al paciente que sufre de dicho trastorno o afección una cantidad terapéuticamente eficaz de toxina de Botulinum seleccionada del grupo que consiste en toxinas de Botulinum tipos B, C, D, E, F y G.
Cada serotipo de toxinas de Botulinum ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.
Aunque todas las toxinas de Botulinum parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el “receptor” de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.
En el área de uso de la formulación que comprende las toxinas de Botulinum de acuerdo con la presente invención, en relación a sistemas orgánicos que envuelven la liberación de neurotransmisores, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante inyección local. DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las toxinas de Botulinum utilizadas de acuerdo con la presente invención son las toxinas de Botulinum tipos A, B, C, D, E, F y G..
Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
Tabla I. Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum
Grupo Serotipo de la toxina Bioquímica Digestión láctea Fermentación en glucosa Lipasa Fagos y plásmidos Clostridium relacionados fenotípicamente (no toxigénicas) I A, B, F proteolítica sacarolítica + + + + C. sporogenes II B, E, F no proteolítica sacarolítica psicotrófica -+ + + III C, D no proteolítica sacarolítica ± + + + C. novyi IV G proteolítica no sacarolítica + ---C. subterminaleEstos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos de Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, se denominan normalmente proteolíticos y producen toxinas de Botulinum de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas de Botulinum de los tipos B, E y F. Los organismos designados...
Reivindicaciones:
1. El uso de una formulación que comprende toxinas de Botulinum y uno o más agentes ajustadores de la tonicidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor miofascial, en donde el agente ajustador de la tonicidad es el
5 glicerol o un azúcar.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el medicamento es para inyección intramuscular.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la toxina de Botulinum es una toxina tipo A.
10 4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento se administra en una cantidad de al menos cincuenta unidades de la toxina de Botulinum tipo A.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el
medicamento se administra en una cantidad de al menos 1.000 unidades de la toxina 15 de Botulinum tipo A.
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