USO DE LA TOXINA BOTULINICA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR ARTICULAR.

Una toxina botulínica para su uso en un procedimiento de tratamiento del dolor articular crónico en un mamífero

ANTECEDENTES

La presente invención se refiere a una toxina botulínica para su uso en procedimientos para tratar el dolor. En concreto, la presente invención se refiere a una toxina botulínica para su uso en procedimientos para tratar el dolor mediante la administración periférica de la toxina botulínica.

Muchas, si no la mayoría de las dolencias del cuerpo causan dolor. Generalmente, el dolor se experimenta cuando las terminaciones nerviosas libres que constituyen los receptores del dolor de la piel, así como de ciertos tejidos internos, son sometidas a estímulos mecánicos, térmicos, químicos u otros estímulos nocivos. Los receptores del dolor pueden transmitir señales por las neuronas aferentes al sistema nervioso central y, de ahí, al cerebro.

Las causas del dolor pueden incluir inflamación, herida, enfermedad, espasmo muscular y la aparición de un evento o síndrome neuropático. El dolor tratado ineficazmente puede ser devastador para la persona que lo experimenta limitando la función, reduciendo la movilidad, complicando el sueño e interfiriendo espectacularmente en la calidad de vida.

Un espasmo muscular puede conducir a la estimulación de los receptores mecanosensibles del dolor, causando así una sensación de dolor. De este modo, el dolor puede surgir de o estar debido a un espasmo muscular. Adicionalmente, el espasmo puede estimular indirectamente los receptores del dolor mediante la compresión de los vasos sanguíneos, causando isquemia en el tejido, lo que a su vez libera sustancias inductoras del dolor que estimulan los receptores del dolor para que causen sensaciones dolorosas. Además, el espasmo muscular puede causar una reducción localizada del pH que puede ser percibida como o que puede engendrar señales de dolor. De ahí que el dolor puede ser un efecto secundario de un espasmo muscular o una hipertonicidad muscular.

El dolor inflamatorio puede producirse cuando se daña un tejido, así como resultar de una cirugía o deberse a un evento físico, químico o térmico adverso o a la infección por un agente biológico. Cuando se daña un tejido, se puede liberar del tejido dañado un huésped de sustancias endógenas inductoras del dolor, por ejemplo, bradiquinina e histamina. Las sustancias inductoras del dolor pueden unirse a receptores en los terminales nerviosos sensoriales e iniciar así señales aferentes de dolor.

Adicionalmente, las sustancias inductoras del dolor pueden ser liberadas desde terminales aferentes nociceptivos, y los neuropéptidos liberados de los terminales sensoriales pueden acentuar una respuesta inflamatoria. De este modo, durante una inflamación, puede haber un brote de fibras periféricas peptidérgicas y un aumento del contenido de péptido, mostrando muchas fibras una coexistencia de sustancia P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC). La sustancia P puede inducir a la contracción de células endoteliales, lo que a su vez causa una extravasación de plasma para permitir que otras sustancias (bradicinina, ATP, histamina) logren acceder a la zona de la herida y a los terminales nerviosos aferentes. La sustancia P liberada por el terminal nervioso sensorial también puede desgranular mastocitos. Este proceso ha sido considerado como un factor importante en la inflamación neurogénica debida a la liberación de mediadores inflamatorios tales como la histamina y la serotonina, y a la liberación de enzimas proteolíticas que catalizan la producción de bradiquinina. El PRGC aparentemente no produce extravasación de plasma, pero es un potente vasodilatador y también puede actuar sinérgicamente con la SP y otros mediadores inflamatorios para aumentar la extravasación de plasma. Todos los mediadores inflamatorios anteriormente enumerados pueden bien sintetizar nociceptores o producir dolor.

Tras la activación de las neuronas aferentes sensoriales primarias, la siguiente etapa en la transducción de señales sensoriales puede ser la activación de neuronas de proyección que transportan la señal, por el tracto espinotalámico, a las partes superiores del sistema nervioso central tales como los núcleos talámicos. Los cuerpos celulares de estas neuronas (distintos de aquéllos relacionados con los nervios craneales) se localizan en el asta dorsal de la médula espinal. Aquí también se puede encontrar la sinapsis entre los aferentes primarios y las neuronas de proyección. El asta dorsal está organizado en una serie de láminas que se encuentran apiladas, siendo la lámina I la más dorsal seguida por la lámina II, etc. Las diferentes clases de aferentes primarios hacen sinapsis en diferentes láminas. Para los aferentes primarios cutáneos, las fibras C hacen sinapsis en las láminas I y II, las fibras A delta, en las láminas I, II y V, y las fibras A beta, en las láminas III, IV y V. Se cree que las láminas más profundas (V-VII, X) participan en las rutas sensoriales que llegan de tejidos más profundos tales como músculos y vísceras.

Los neurotransmisores predominantes en la sinapsis entre las neuronas aferentes primarias y las neuronas de proyección son la sustancia P, el glutamato, el PRGC y el neuropéptido Y. La eficacia de transmisión de estas sinapsis puede ser alterada por rutas descendentes y por interneuronas locales de la médula espinal. Estas neuronas moduladoras pueden liberar un número de mediadores que son bien inhibidores (por ejemplo, péptidos opioides, glicina) o excitadores (por ejemplo, óxido nítrico, colecistocinina) para proporcionar un mecanismo destinado a aumentar o reducir la conciencia de sensaciones.

Aunque el dolor inflamatorio es generalmente reversible y disminuye cuando el tejido dañado ha sido reparado o los estímulos inductores del dolor han sido retirados, los procedimientos actuales para tratar el dolor inflamatorio tienen muchas desventajas y deficiencias. De este modo, la típica administración oral, parenteral o tópica de un fármaco analgésico para tratar los síntomas del dolor o de, por ejemplo, un antibiótico para tratar los factores causantes del dolor inflamatorio puede resultar en la distribución sistémica generalizada del fármaco y en efectos secundarios no deseables. Adicionalmente, la terapia actual para el dolor inflamatorio adolece de duraciones breves de la eficacia del fármaco, siendo necesaria una readministración frecuente del fármaco que puede resultar en una resistencia al mismo, en el desarrollo de anticuerpos y/o en una dependencia y adicción del fármaco, siendo todo ello insatisfactorio. Además, la administración frecuente de fármacos aumenta el gasto del régimen para el paciente y puede requerir que el paciente tenga que acordarse de cumplir con una pauta posológica.

Los ejemplos de tratamientos para la inflamación y el dolor muscular incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo la aspirina y el ibuprofeno; y opioides, tales como la morfina.

Los AINE alivian el dolor inhibiendo la producción de prostaglandinas liberadas por los tejidos dañados. Se ha observado que las prostaglandinas son mediadores periféricos del dolor y la inflamación, como en enfermedades artríticas, y una reducción en su concentración proporciona alivio a los pacientes. Se ha sugerido que las prostaglandinas participan en la mediación del dolor de la médula espinal y el cerebro, lo que puede explicar los efectos analgésicos de los AINE en algunos estados de dolor que no suponen la inflamación o el daño de tejidos periféricos. Sin embargo, las prostaglandinas sólo son uno de los diversos mediadores del dolor. Como tales, los AINE tienen un límite de actividad por encima del cual las dosis mayores no proporcionan más alivio del dolor. Además, tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Por ejemplo, los AINE pueden causar irritación del tracto gastrointestinal, y su uso prolongado puede conducir al desarrollo de una importante ulceración del intestino. Esto es particularmente cierto en pacientes de edad avanzada que con frecuencia usan AINE para sus condiciones de artritis.

Las acciones terapéuticas de los opioides se producen en la médula espinal. Los opioides inhiben la eficacia de la neurotransmisión entre los aferentes sensoriales primarios (principalmente, las fibras C) y las neuronas de proyección. Lo consiguen causando una hiperpolarización prolongada de ambos elementos de estas sinapsis. El uso de opioides es eficaz en el alivio de la mayoría de los tipos de dolor agudo y dolor maligno crónico. Hay, sin embargo, un número de condiciones de dolor maligno crónico que son parcial o completamente refractarias a la analgesia con opioides, particularmente...

1. Una toxina botulínica para su uso en un procedimiento de tratamiento del dolor articular crónico en un mamífero.

2. La toxina botulínica de la reivindicación 1, que es seleccionada entre el grupo constituido por los tipos A, B, C1, D, E, F y G de toxina botulínica.

3. La toxina botulínica de la reivindicación 1, que es toxina botulínica de tipo A.

4. La toxina botulínica de la reivindicación 1, en la que el dolor es aliviado durante entre 1 mes y 6 meses.

5. La toxina botulínica de la reivindicación 1, en la que el procedimiento comprende la administración periférica de la toxina botulínica.

6. La toxina botulínica de la reivindicación 5, en la que el procedimiento comprende la administración intramuscular de la toxina botulínica.

7. La toxina botulínica de la reivindicación 6, en la que el procedimiento comprende la administración intramuscular de la toxina botulínica en la zona de la articulación dolorosa.

8. La toxina botulínica de la reivindicación 1, en la que el dolor articular crónico no está asociado con un espasmo muscular.

9. La toxina botulínica de la reivindicación 1, en la que el dolor articular crónico es un dolor artrítico.

10. La toxina botulínica de la reivindicación 2 ó 3, en la que el procedimiento comprende la administración periférica de la toxina botulínica y en el que el mamífero es un ser humano.

11. Una toxina botulínica para su uso en un procedimiento de tratamiento de la artritis, en el que la toxina botulínica se administra a una articulación artrítica o a una zona de una articulación de un mamífero.

12. La toxina botulínica de la reivindicación 11, que es una toxina botulínica de tipo A.