Uso de compuestos cicloescuaramídicos como agentes antitumorales.

Uso de compuestos macrocíclicos de base escuaramida como agentes inhibidores de kinasas y como agentes antitumorales. Más concretamente, estos compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV, etc. Además, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene dichos compuestos

Uso de compuestos cicloescuaramídicos como agentes antitumorales.

La presente invención se refiere al uso de compuestos macrocíclicos de base escuaramida, como agentes inhibidores de una serie de kinasas y como agentes antitumorales. Las kinasas inhibidas son enzimas muy relevantes para la proliferación y transformación celular y están relacionadas con enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV etc. Además, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene dichos compuestos.

Estado de la técnica anterior

El término cáncer engloba a un extenso conjunto (>100) de entidades patológicas diferentes cuyo denominador común es el crecimiento celular descontrolado, como consecuencia de alteraciones genéticas características de la célula tumoral. Los genes alterados (oncogenes y supresores tumorales) envían mensajes equivocados o diferentes a los que deberían. Como consecuencia, la célula adquiere la capacidad de multiplicarse de forma autónoma y descontrolada provocando el desarrollo de tumores, que a su vez adquieren características progresivamente más malignas como la angiogénesis y la metástasis o diseminación a distancia. Así, la mutación de un oncogén como K-Ras, muy frecuente en células cancerosas, induce la hiperactivación de determinadas vías de señalización celular, que transfieren información al núcleo donde activan los programas responsables de la división celular y la supervivencia, entre otros procesos. Estas alteraciones pueden constituir la diana terapéutica con el fin de inhibir la proliferación celular, inducir la apoptosis o ambos.

Muchas de las alteraciones que se dan en las células malignas están vinculadas a receptores implicados con la actividad enzimática. Hay cuatro clases de enzimas ligados a receptores de este tipo: guanilil ciclasas, tirosina fosfatasas, serina/treonina kinasas, y protein-tirosina kinasas. Las tres últimas juegan un papel muy importante en las transformaciones malignas celulares.

La señalización celular en el interior de las células malignas también puede ser inhibida por agentes externos. Dado que la regulación anormal de kinasas y fosfatasas parece contribuir directamente a la aparición de un buen número de cánceres, existe un gran interés en la búsqueda de inhibidores selectivos de kinasas con dos finalidades: en primer lugar, bloquear el ciclo celular y con ello detener la proliferación celular, con lo cual se constituyen en agentes antitumorales per se, o bien, alternativamente, con el objetivo de inhibir el efecto de los puntos de control del ciclo celular o "checkpoints" (G1, S y G2) evitando la corrección del daño en el ADN provocado por antitumorales clásicos y evitando así los mecanismos de resistencia celular a la acción de antitumorales (figura 1). Este último, permite disminuir drásticamente las dosis de citotóxicos convencionales sin que se pierda la eficacia del tratamiento y con ello reducir sus efectos secundarios.

En esta línea se ha demostrado que inhibidores de tirosin kinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas en mamíferos. Por ejemplo el Gleevec, también conocido como imatinib masilato, o STI571, inhibe entre otras la actividad de la kinasa producto de la fusión de los genes BCR-ABL y ha sido aprobado para el tratamiento de CML. Existen algunos inhibidores de kinasa que muestran incluso una mayor selectividad frente a las kinasas, como por ejemplo el Tarceva que inhibe solamente el EGF receptor kinasa con elevada potencia aunque también puede inhibir la señal de transducción de otros receptores-kinasa, probablemente debido a que estos receptores heterodimerizan con el receptor de EGF.

En general, los antitumorales tradicionales (agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de cis-platino, etc.) son citotóxicos, lo que conlleva una falta de selectividad y provoca la aparición de los efectos secundarios adversos. En la actualidad, a medida que se conocen mejor los mecanismos tumorigénicos, la terapia contra el cáncer esta evolucionando de forma inteligente hacia el desarrollo de agentes terapéuticos que actúen de forma específica contra las células cancerígenas mediante el desarrollo de agentes que inhiben la proliferación y supervivencia celular, los llamados fármacos de diana.

Aunque compuestos como los descritos anteriormente han contribuido notablemente al desarrollo de agentes antitumorales, existe una continua necesidad de obtener fármacos anticancerígenos mejores y sobretodo es deseable desarrollar nuevos compuestos con mejor selectividad o potencia, además de reducir sus efectos secundarios y toxicidad.

Las escuaramidas consideradas vinílogas a las amidas son una unidad estructural muy adecuada para preparar compuestos miméticos a las proteínas y poseen una gran capacidad para intervenir en la formación de enlaces de hidrógeno y unas propiedades dinámicas favorables para el establecimiento de estructuras secundarias. Este hecho se fundamenta en que una escuaramida disecundaria ofrece dos oxígenos donadores y dos grupos NH aceptores de enlace hidrógeno, dispuestos de forma que puedan actuar sinérgicamente para establecer interacciones secundarias favorables.

Compuestos del tipo (arilamidoaril) escuaramida e indazol escuaramida han probado ser potentes inhibidores de receptores kinasa del tipo c-Kit y CHK1, CHK2, SGK respectivamente, lo que les confiere una interesante actividad antitumoral.

Por otra parte, macrociclos son estructuras abundantes en la naturaleza y sus usos potenciales son ilimitados, convirtiéndolos en sujeto de una intensa investigación (Driggers, E.M., et al., Nature reviews. Drug discovery. Jul. 2008, 7(7), 608-624). Estas estructuras tipo anillo formadas generalmente por C, N y O han sido durante los últimos 50 años base de muchos compuestos líder en estudios farmacológicos, sirviendo de inspiración para casi cada nuevo fármaco introducido por la industria farmacéutica en el mercado, tal es el ejemplo de la cliclosporina y la vancomicina entre otros. La estructura macrocíclica es particularmente atractiva para la industria farmacéutica ya que la estructura tipo anillo ayuda a estabilizar la droga frente a la biodegradación que sufren en el cuerpo humano y aumenta la efectividad fijando la conformación biológicamente activa.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona el uso de compuestos macrocíclicos de base escuaramida, como agentes inhibidores de kinasas y agentes antitumorales. Las kinasas inhibidas son enzimas muy relevantes para la proliferación y transformación celular y están relacionadas con enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV, entre otras. Los resultados obtenidos (ver ejemplos) demuestran el uso de macrociclos escuaramídicos en el desarrollo de fármacos indicados para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, como son el linfoma de células B y T ó el glioblastoma.

Los compuestos macrocíclicos, de la presente invención, de base escuaramida y de diverso tamaño, resultan ser potentes inhibidores kinasas "in vitro". Además, se demuestra (ver ejemplos) que poseen una actividad citotóxica y citoestática frente a líneas tumorales humanas de linfoma y glioblastoma.

Los macrociclos de la invención se pueden obtener a partir de una reacción de macrociclación de las oligoescuaramidas de partida. Se trata de escuaramidas secundarias unidas entre si mediante espaciadores de diversa naturaleza y funcionalizados, en todos los casos o en algunos, con grupos donadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno. El número de unidades escuaramida en los macrociclos puede variar desde 2 hasta 10.

La capacidad donadora-aceptora de enlaces de hidrógeno de las escuaramidas permite la síntesis de los compuestos macrocíclicos a partir de compuestos oligoescuaramídicos preorganizados, mediante una sencilla reacción de macrociclación, obteniéndose en todos los casos excelentes rendimientos (>80%).

Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales (a partir de ahora compuestos de la invención) para la elaboración de una composición farmacéutica:

donde:

X e Y, son iguales o diferentes... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto de fórmula general (I):

donde:

X e Y, son iguales o diferentes y se seleccionan de la lista que comprende:

- un grupo alquil (C₂-C₉);

- un grupo -R¹-NR-R²-; o

- un grupo -(R¹-NR-R²-esquaramida -R¹-NR-R²)_n; donde

R se selecciona de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos, alquil (C₁-C₅), aril o heteroaril;

R¹ y R², son iguales o diferentes y se seleccionan de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos, alquil (C₁-C₅) o acilo; y

n toma los valores de entre 1 y 8.

o cualquiera de sus sales, para la elaboración de una composición farmacéutica.

2. Uso del compuesto según la reivindicación 1, donde X o Y es un grupo heptilo.

3. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde X ó y es un grupo -R¹-NR-R²-.

4. Uso del compuesto según la reivindicación 3, donde R¹ ó R² es un grupo propilo.

5. Uso del compuesto según la reivindicación 3, donde R¹ o R² es un grupo acilo (COR³), y R³ es un grupo alquilo sustituido con un grupo tioalquilo (C₁-C₃).

6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde X e Y son un grupo -(R¹-NR-R²-esquaramida -R¹-NR-R²)_n, donde n toma los valores de 1 a 6.

7. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R es un grupo metil, bencil o bencil sustituido.

8. Uso del compuesto según reivindicación 7, donde R es un grupo nitrobencil.

9. Uso del compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

10. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas.

11. Uso del compuesto según la reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas son enfermedades tumorales.

12. Uso del compuesto según la reivindicación 11, donde los tumores son el linfoma de células B y T o el glioblastoma.

13. Uso del compuesto según la reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas es diabetes.

14. Uso del compuesto según la reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas son enfermedades neurodegenerativas.

15. Uso del compuestos según la reivindicación 14, donde la enfermedad neurodegenerativa es Alzheimer.

16. Uso del compuesto según la reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas es replicación de virus HIV.

17. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 que además comprende otro principio activo.

19. Compuesto de fórmula seleccionado de la lista que comprende: