USO DE ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR.
Antagonista del hVEGF para su uso en el tratamiento de tumores,
en el que el antagonista del hVEGF es: (a) un anticuerpo monoclonal anti-hVEGF o un fragmento del anticuerpo monoclonal anti-hVEGF; o (b) un receptor hVEGF aislado, y en el que el antagonista inhibe la actividad mitogénica de hVEGF
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08010320.
Solicitante: GENENTECH, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA CALIFORNIA 94080- ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: FERRARA, NAPOLEONE, KIM, KYUNG, JIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Octubre de 1992.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/17C
- C07K14/71 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
- C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
- C07K16/24 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
Clasificación PCT:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
- C07K16/24 C07K 16/00 […] › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
- C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda.
PDF original: ES-2360641_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), a composiciones terapéuticas que comprenden los antagonistas y a procedimientos de uso de los antagonistas para propósitos diagnósticos y terapéuticos.
Antecedentes de la invención
Los dos principales componentes celulares del sistema vascular son las células endoteliales y de la musculatura lisa. Las células endoteliales forman el revestimiento de la superficie interna de todos los vasos sanguíneos y constituyen una interfaz no trombogénica entre la sangre y el tejido. Además, las células endoteliales son un componente importante del desarrollo de nuevos capilares y vasos sanguíneos. De este modo, las células endoteliales proliferan durante la angiogénesis, o neovascularización, asociada con formación de tumores y metástasis, y con una variedad de enfermedades o trastornos no neoplásicos.
Varios polipéptidos de aparición natural inducen según se informa la proliferación de células endoteliales. Entre aquellos polipéptidos se incluyen los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) ácidos y básicos, Burgess and Maciag, Annual Rev. Biochem., 58: 575 (1989), el factor de crecimiento endotelial derivado de plaquetas (PDECGF), Ishikawa y otros, Nature, 338: 557 (1989) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), Leung y otros, Science 246: 1.306 (1989); Ferrara y Henzel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 161: 851 (1989); Tischer y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 165: 1.198 (1989); Ferrara y otros, publicación de patente PCT n.º WO 90/13649 (publicada el 15 de noviembre, 1990); Ferrara y otros, solicitud de patente US 07/360.229
El VEGF se identificó por primera vez en medios condicionados con células foliculares o foliculoestrelladas de hipófisis bovina. Los análisis bioquímicos indican que el VEGF bovino es una proteína dimérica con una masa molecular aparente de aproximadamente 45.000 dalton y con aparente especificidad mitógena por las células endoteliales. El ADN que codifica el VEGF bovino se aisló mediante cribado de una genoteca de ADNc preparada a partir de tales células, utilizando nucleótidos basados en la secuencia de aminoácidos aminoterminales de la proteína como sondas de hibridación.
El VEGF humano se obtuvo mediante un primer cribado de una genoteca de ADNc preparada a partir de células humanas, utilizando ADNc de VEGF bovino como sonda de hibridación. Un ADNc identificado de este modo codifica una proteína de 165 aminoácidos que tiene una homología superior al 95% con el VEGF bovino, a la cual proteína se hace referencia como VEGF humano (hVEGF). La actividad mitógena del VEGF humano se confirmó expresando el ADNc del VEGF humano en células huésped de mamíferos. Los medios condicionados por células transfectadas con el ADNc del VEGF humano favorecieron la proliferación de células endoteliales capilares, mientras que las células de control no. Leung y otros, Science 246: 1.306 (1989).
Se identificaron varios ADNc adicionales en genotecas de ADNc humano que codifican isoformas de 121, 189 y 206 aminoácidos del hVEGF (a las que en conjunto también se hace referencia como proteínas afines a hVEGF). La proteína de 121 aminoácidos difiere del hVEGF en virtud de la deleción de los 44 aminoácidos entre los restos 116 y 159 en hVEGF. La proteína de 189 aminoácidos difiere de hVEGF en virtud de la inserción de 24 aminoácidos en el residuo 116 en hVEGF, y al parecer es idéntica al factor de permeabilidad vascular humano (hVPF). La proteína de 206 aminoácidos difiere del hVEGF en virtud de una inserción de 41 aminoácidos en el resto 116 en hVEGF. Houck y otros, Mol. Endocrin. 5: 1.806 (1991); Ferrara y otros, J. Cell. Biochem. 47: 211 (1991); Ferrara y otros, Endocrine Reviews 13: 18 (1992); Keck y otros, Science 246: 1.309 (1989); Connolly y otros, J. Biol. Chem. 264: 20.017 (1989); Keck y otros, EPO Pat. Pub. n.º 0 370 989 (publicada el 30 de mayo, 1990).
El VEGF no sólo estimula la proliferación de células endoteliales, sino que también induce la permeabilidad vascular y la angiogénesis. La angiogénesis, que implica la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de endotelio preexistente, es un componente importante de una variedad de enfermedades y trastornos entre los cuales la formación de tumores y la metástasis, la artritis reumatoide, la soriasis, la aterosclerosis, la retinopatía diabética, la fibroplasia retrolental, el glaucoma neovascular, los hemangiomas, el rechazo inmunitario del trasplante de un tejido de córnea y de otros tejidos y la inflamación crónica.
En el caso de formación de un tumor, la angiogénesis es al parecer fundamental para la transición de la hiperplasia a la neoplasia, y para proporcionar alimento al tumor sólido en crecimiento. Folkman y otros, Nature 339: 58 (1989). La angiogénesis también permite a los tumores estar en contacto con el lecho vascular del huésped, que puede proporcionar una vía para la metástasis de las células tumorales. Los indicios sobre la función de la angiogénesis en la metástasis tumoral proceden, por ejemplo, de estudios que muestran una correlación entre el número y la densidad de microvasos en secciones histológicas de carcinoma de mama humano invasivo y la presencia actual de metástasis distantes. Weidner y otros, New Engl. J. Med. 324: 1 (1991).
Dada la función del crecimiento endotelial vascular y la angiogénesis, y la función de aquellos procesos en muchas enfermedades y trastornos, es deseable contar con un medio para reducir o inhibir uno o más efectos biológicos del VEGF. También es deseable contar con un medio para analizar la presencia del VEGF en condiciones normales y patológicas, y en especial en el cáncer.
Descripción resumida de la invención
La presente invención proporciona antagonistas de VEGF para su uso en el tratamiento de tumores, incluyendo (a) anticuerpos y variantes de los mismos que pueden unirse específicamente al hVEGF, (b) receptor hVEGF y tal como se define en las reivindicaciones. Los antagonistas inhiben la actividad mitogénica, angiogénica u otra actividad biológica de hVEGF y, de este modo, son útiles para el tratamiento de tumores que se caracterizan por una neovascularización excesiva indeseable, y especialmente tumores malignos sólidos.
Los antagonistas del VEGF pueden ser anticuerpos monoclonales poliespecíficos que pueden unirse a (a) un epítopo no hVEGF, por ejemplo, un epítopo de una proteína implicada en la trombogénesis o la trombólisis, o un antígeno de superficie de una célula tumoral y a (b) hVEGF.
En otros aspectos, los antagonistas del VEGF se conjugan con una parte citotóxica.
El antagonista del VEGF puede administrarse, simultánea o secuencialmente, junto con uno o más antagonistas del VEGF o con sustancias antitumorales o antiangiogénicas.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el efecto de anticuerpos monoclonales anti-hVEGF (A4.6.1 o B2.6.2) o de un anticuerpo irrelevante del factor de crecimiento antihepatocítico (anti-HGF) en la unión de los anticuerpos monoclonales antihVEGF a hVEGF.
La figura 2 muestra el efecto de anticuerpos monoclonales anti-hVEGF (A4.6.1 o B2.6.2) o de un anticuerpo irrelevante anti-HGF en la actividad biológica de hVEGF en cultivos de células endoteliales de capilares de corteza suprarrenal (ACE) bovina.
La figura 3 muestra el efecto de anticuerpos monoclonales anti-hVEGF (A4.6.1, B2.6.2 o A2.6.1) en la unión de hVEGF a células ACE bovinas.
La figura 4 muestra el efecto de un tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-hVEGF A4.6.1 en el índice de formación de tumores NEG55 en ratones.
La figura 5 muestra el efecto de un tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-hVEGF A4.6.1 en el tamaño de tumores NEG55 en ratones tras cinco semanas de tratamiento.
La figura 6 muestra el efecto de un tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-hVEGF A4.6.1 (VEGF Ab) en la formación de tumores SK-LMS-1 en ratones.
La figura 7 muestra el efecto de varias dosis de un tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-hVEGF A4.6.1 (VEGF Ab) en la formación de tumores A673 en ratones
La figura 8 muestra el efecto de un tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-hVEGF A4.6.1 en la formación y supervivencia de células de glioblastoma NEG55 (G55) en cultivo.
La figura... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Antagonista del hVEGF para su uso en el tratamiento de tumores, en el que el antagonista del hVEGF es:
(a) un anticuerpo monoclonal anti-hVEGF o un fragmento del anticuerpo monoclonal anti-hVEGF; o
(b) un receptor hVEGF aislado, y en el que el antagonista inhibe la actividad mitogénica de hVEGF.
2. Antagonista del hVEGF según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo está humanizado.
3. Antagonista del hVEGF según la reivindicación 1, en el que los dominios transmembrana y citoplásmico están eliminados del receptor.
4. Antagonista del hVEGF según la reivindicación 3, en el que el receptor hVEGF aislado consiste en el dominio extracelular de un receptor hVEGF.
5. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en el que el receptor hVEGF es el receptor flt
6. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en el que el receptor hVEGF es el receptor KDR.
7. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, en el que el receptor hVEGF se fusiona con un polipéptido portador.
8. Antagonista de hVEGF según la reivindicación 7, en el que el polipéptido portador es un polipéptido de inmunoglobulina.
9. Antagonista de hVEGF según la reivindicación 8, en el que el antagonista del hVEGF es una proteína de fusión flt-IgG.
10. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, en el que el receptor hVEGF está conjugado a un polímero no proteínico.
11. Antagonista de hVEGF según la reivindicación 10, en el que el polímero es polietilenglicol.
12. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es para la utilización en una cantidad suficiente para reducir el tamaño de un tumor.
13. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tumor es un tumor maligno sólido.
14. Antagonista de hVEGF según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, que inhibe la neovascularización mediada por hVEGF.
15. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está acoplado con un grupo citotóxico.
16. Antagonista de hVEGF según la reivindicación 15, en el que el grupo citotóxico es una citotoxina proteínica o un dominio Fc del anticuerpo monoclonal.
17. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es para utilizar en serie o en combinación con otro agente para el tratamiento de tumores.
18. Antagonista de hVEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es para utilizar en serie o en combinación con tratamientos radiológicos.
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