Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

G es H o un grupo protector de tetrazol, que comprende la reacción entre un intermedio de fórmula (II) o una sal de adición de ácido del mismo en el que: R 1 es un grupo tetrazolilo o un intermedio o forma protegida que pueda ser transformada en un grupo tetrazolilo y un intermedio de fórmula (III) en un sistema disolvente apropiado y, a continuación, cuando sea necesario transformar dicho intermedio o formas protegidas de R 1 en un grupo tetrazolilo y, si se desea, convertir dicho compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un antagonista del receptor de la angiotensina II, en particular irbesartan, y a formas protegidas para la preparación del mismo. También se refiere a nuevos intermedios que son útiles en la preparación de antagonistas del receptor de la angiotensina II.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA [0002] El irbesartan es un antagonista del receptor de la angiotensina II de fórmula:

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La angiotensina II es una hormona peptídica que es un potente vasopresor. Es el producto biológicamente activo del sistema renina-angiotensina. La renina actúa sobre el angiotensinógeno plasmático para producir angiotensina I, que es convertida en angiotensina II por la acción de la enzima conversora de la angiotensina I.

El irbesartan inhibe la acción de la angiotensina II sobre sus receptores, y por lo tanto evita el incremento en la presión sanguínea producido por la interacción hormona-receptor. Es por lo tanto útil en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.

En la bibliografía se han descrito varias rutas sintéticas para la preparación del irbesartan. La mayoría de las rutas comprende la reacción de un compuesto de bromometilbifenilo o un aminometilbifenilo con 2-butil-1,3diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona (por ejemplo, los documentos EP454511, WO2005051943, WO9906398, WO2004007482). La última etapa de los procedimientos descritos en dichas primeras tres solicitudes de patente se corresponden con la formación del anillo de tetrazol a partir de un grupo ciano empleando un derivado azida.

También se han descrito procedimientos para preparar irbesartan en los que la última etapa se corresponde con la formación de la fracción de bifenilo. Por lo tanto, el documento WO2004065383A2 describe un procedimiento para preparar irbesartan mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki que comprende la reacción de un compuesto bromobencil espiro con un derivado del ácido 2-(tetrazol-5-il)fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio y trifenilfosfina en 1,2-dimetoxietano (DME) y tetrahidrofurano.

El documento WO2004072064A1 desvela diferentes rutas para la síntesis de irbesartan, en las que la última etapa es la formación del ciclo de espiro, seguido por una desprotección. Se describe la formación del espirociclo:

- mediante la reacción de 1-pentanamidociclopentanocarboxamida con 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-tritil-1Htetrazol,

- mediante la reacción de un compuesto amino con un intermedio imidato, en una atmósfera inerte en tolueno seco,

- mediante la reacción de un derivado de valeramida en presencia de cloruro de oxalilo y 2,6-lutidina con una amina en argón.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El problema a resolver por la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo eficiente para preparar irbesartan.

La solución se basa en el hecho de que los presentes inventores han identificado un procedimiento simplificado para preparar irbesartan. Dicho procedimiento comprende la reacción entre una oxazolona y una amina primaria, en particular, entre el compuesto espiro 2-butil-3-oxa-1-azaespiro[4.4]non-1-en-4-ona y un intermedio de aminometilbifenilo. Dicho compuesto espiro sólo se ha encontrado descrito en un artículo de 1966 (cotéjese Winters, G. y col., Farmaco, Edizione Scientifica (1966), 21 (9), 624-30). Sorprendentemente, se ha encontrado que su uso para la elaboración de irbesartan, según el procedimiento de la invención, es ventajoso. Véanse los ejemplos de trabajo 1-7 del presente documento para una descripción adicional.

Consecuentemente, un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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en el que: G es H o un grupo protector de tetrazol, que comprende la reacción entre un intermedio de fórmula (II) o una sal de adición de ácido del mismo

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10 en el que: R1 es un grupo tetrazolilo o un intermedio o forma protegida que pueda ser transformada en un grupo tetrazolilo y un intermedio de fórmula (III)

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en un sistema disolvente apropiado y a continuación, cuando sea necesario transformar dicho intermedio o formas protegidas de R1 en un grupo tetrazolilo, y si se desea, convertir dicho compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El procedimiento de la presente invención presenta varias ventajas que son importantes para la elaboración de irbesartan a escala industrial. Es un procedimiento simplificado que rinde irbesartan en una etapa a partir de intermedios fáciles de obtener a partir de productos comerciales. La reacción es selectiva para la amina primaria, y no presenta 20 interacción con el grupo NH del anillo de tetrazol. Por lo tanto, ventajosamente, la reacción procede con altos rendimientos incluso si no se emplean grupos protectores (por ejemplo, el grupo tritilo para proteger el anillo de tetrazol).

Ventajosamente, cuando el procedimiento se lleva a cabo sin grupos protectores, se evitan etapas adicionales de protección y desprotección, y también la necesidad de hinchar la masa, que tiene que ser subsiguientemente deshinchada. Esta economía atómica es una ventaja importante para un procedimiento de elaboración a escala industrial.

Una ventaja adicional del procedimiento es que el irbesartan puede obtenerse a partir de productos comerciales sin la necesidad de manipular reactivos explosivos y altamente tóxicos, tales como derivados de azida.

Definiciones

Sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (II) o de fórmula (V) se refieren a sales de amino formadas con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos orgánicos, entre otros.

Por una forma intermedia que puede transformarse en un grupo tetrazolilo se entiende en este documento un grupo tal como un grupo ciano, que puede ser transformado en un grupo tetrazolilo mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.

Por una forma protegida que puede transformarse en un grupo tetrazolilo se entiende en la presente invención un anillo de tetrazol protegido con un grupo protector de tetrazol.

Por grupo saliente X, se entiende en la presente invención, un grupo desprendible en las condiciones de reacción (por ejemplo, X es un buen grupo saliente en las condiciones de un acoplamiento de Suzuki, L es un buen grupo saliente que puede ser desplazado con una amina terciaria). Por lo tanto, el grupo saliente comprende un átomo de CI, Br, l, un grupo metansulfoniloxi, toluensulfoniloxi, bencensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi. Preferentemente X es un átomo de Cl, Br, l, o un grupo trifluorometansulfoniloxi.

Por un alquilo C1-C6 lineal o ramificado se entiende en la presente invención un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene hasta 6 átomos de carbono. Por lo tanto comprende, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilpropilo, nhexilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilo-2-metilpropilo y 1-metil-2-etilpropilo.

Por un alcoxi (C1-C4) se entiende en la presente invención un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono. Por lo tanto comprende, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

Por una fracción (2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metanamina se entiende en este documento una (2'-(1Htetrazol-5-il)bifenil-4-il)metanamina en la que el átomo de N de dicha fracción amina puede formar parte de un grupo heterocíclico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE FORMAS DE REALIZACIÓN PARTICULARES

Según se describió anteriormente, en el procedimiento según el primer aspecto de la invención, el intermedio de fórmula (III) puede reaccionar con un intermedio de fórmula (II) o una sal de adición de ácido del mismo. Preferentemente, el intermedio de fórmula (III) se hace reaccionar con el intermedio de fórmula (II), o su clorhidrato.

Las mejores condiciones para llevar a cabo el procedimiento varían según los parámetros considerados... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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en el que: G es H o un grupo protector de tetrazol, que comprende la reacción entre un intermedio de fórmula (II) o una sal de adición de ácido del mismo

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en el que: R1 es un grupo tetrazolilo o un intermedio o forma protegida que pueda ser transformada en un grupo tetrazolilo 10 y un intermedio de fórmula (III)

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en un sistema disolvente apropiado y, a continuación, cuando sea necesario transformar dicho intermedio o formas protegidas de R1 en un grupo tetrazolilo y, si se desea, convertir dicho compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 en un grupo tetrazolilo y G es H.

3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho catalizador ácido se selecciona del grupo consistente en: ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido clorhídrico.

20 5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho sistema disolvente comprende un disolvente aprótico polar.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el intermedio de fórmula (III) se prepara mediante reacción entre cicloleucina y cloruro de valeroílo.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el intermedio de fórmula (II) o una 25 sal de adición de ácido del mismo se preparan mediante reacción entre un intermedio de fórmula (IV)

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(IV) en el que: R2 es un grupo tetrazolilo o un intermedio o forma protegida que pueda ser transformada en un grupo tetrazolilo,

R3a

y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en: Cl, Br, alcoxi (C1-C4), hidroxi, o alternativamente,

R3a y R3b pueden tomarse junto con el átomo B para formar una estructura cíclica elegida de entre una de las siguientes

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en la que A es (CH2)n y n es un número entero entre 2 y 4, 10 y un intermedio de fórmula (V) o una sal de adición de ácido del mismo

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en el que:

X es un grupo saliente

en presencia de una base, un catalizador metálico y un sistema disolvente apropiado y opcionalmente transformando 15 dicho intermedio o forma protegida de R2 en un grupo tetrazolilo y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (II) en una sal de adición de ácido del mismo.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que R3a y R3b son hidroxi y R2 es un grupo tetrazolilo.

9. El procedimiento según la reivindicación 7, que comprende adicionalmente preparar previamente "in situ" un intermedio de fórmula (IV), mediante la reacción de un intermedio de fórmula (VI)

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20 en el que G es tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de alquil-litio de fórmula R4-Li, en la que R4 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y un éster borónico de fórmula B(OR5)3, en la que R5 es un grupo alquilo (C1-C4).

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que G es H.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el intermedio (II) o una sal de adición de ácido del mismo se prepara mediante la reacción de un intermedio de formula (VII)

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en el que R2 es un grupo tetrazolilo o un intermedio o forma protegida que puede ser transformada en un grupo tetrazolilo, L es un grupo saliente, con hexametilentetramina en presencia de un sistema disolvente apropiado para proporcionar el compuesto de fórmula

(VIII):

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y transformar este compuesto en medio ácido para proporcionar el compuesto (II) y opcionalmente transformar dicho intermedio o forma protegida de R2 en un grupo tetrazolilo y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (II) en una 10 sal de adición de ácido del mismo.