TRIAZOL PIRIDIL BENCENOSULFONAMIDAS COMO MODULADORES DEL CCR2 O CCR9 PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTERIOSCLEROSIS.

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales: Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-C10 sustituido o insustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

Y 1 se selecciona del grupo que consiste en -CR 3a -, -N-, y -N + (O) - -; Y 2 se selecciona del grupo que consiste en -CR 3b -, -N-, y -N + (O) - -; Y 3 se selecciona del grupo que consiste en -CR 3c -, -N-, y -N + (O) - -; Y 4 se selecciona del grupo que consiste en -CR 3d -, -N-, y -N + (O) - -; donde al menos uno de Y 1 , Y 2 , Y 3 , o Y 4 es -N-. R 3a , R 3b , R 3c , y R 3d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ­ CN, -C(O)R 4 , -CO2R 4 , -C(O)NR 4 R 5 , -OR 4 , -OC(O)R 4 , -OC(O)NR 4 R 5 , -SR 4 , -S(O)R 4 , -S(O)2R 4 , -S(O)2NR 4 R , -NO2, -NR 4 R 5 , -NR 4 C(O)R 5 , -NR 4 C(O)OR 5 , -NR 4 S(O)2R 5 , -NR 4 C(O)NR 5 R 6 , alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido; R 4 , R 5 , y R 6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido; R 4 y R 5 , R 5 y R 6 o R 4 y R 6 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido; R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R 7 , -CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 8 , -S(O)R 7 , -S(O)2R 7 , -S(O)2NR 7 R 8 , alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2­ C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido; R 2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R 7 , -CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 8 , -OR 7 , ­ OC(O)R 7 , -OC(O)NR 7 R 8 , -SR 7 , -S(O)R 7 , -S(O)2R 7 , -S(O)2NR 7 R 8 , -NO2, -NR 7 R 8 , -NR 7 C(O)R 8 , -NR 7 C(O)OR 8 , ­ NR 7 S(O)2R 8 , -NR 7 C(O)NR 8 R 9 , alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido; y R 7 , R 8 , y R 9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido; R 7 y R 8 , R 8 y R 9 o R 7 y R 9 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido; y donde R 1 y R 2 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido

ANTECEDENTES

La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces al inhibir la unión o la función de algunas quimioquinas a los receptores de quimioquinas. Como antagonistas o moduladores de receptores de quimioquinas, los compuestos y composiciones tienen utilidad en el tratamiento de diversas afecciones y enfermedades con trastorno inmunitario.

Las quimioquinas, también conocidas como citoquinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que son liberadas por una amplia variedad de células y tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimioquinas atraen varios tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren de la sangre a varios tejidos linfoides y no linfoides. Median la infiltración de células inflamatorias a los sitios de inflamación, y son responsables del inicio y la perpetuación de muchas enfermedades inflamatorias (revisado por Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).

Además de estimular la quimiotaxis, las quimioquinas pueden inducir otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma celular, la exocitosis de gránulos, la regulación al alza de las integrinas, la formación de lípidos bioactivos (p. ej., leucotrienos), el estallido respiratorio asociado con la activación de leucocitos, la proliferación celular, la resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis. De este modo, las quimioquinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimuladores de una multitud de procesos celulares que acarrean importantes funciones fisiológicas así como consecuencias patológicas.

Las quimioquinas ejercen sus efectos mediante la activación de los receptores de quimioquinas expresados por las células sensibles. Los receptores de quimioquinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores siete transmembrana, encontrados sobre la superficie de una gran variedad de tipos celulares tales como leucocitos, células endoteliales, células de la musculatura lisa y células tumorales.

Las quimioquinas y los receptores de quimioquinas son expresados por células renales intrínsecas y células infiltrantes durante la inflamación renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol,. 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)). En seres humanos, CCR2 y el ligando MCP-1 se encuentran entre las proteínas expresadas en la fibrosis renal, y se correlacionan con el grado de infiltración de macrófagos en el intersticio (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl), 114:864-8 (2001)). En modelos animales de fibrosis renal, el bloqueo de CCR2 o MCP-1 conduce a una notable reducción de la gravedad de la inflamación renal (Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)).

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica de las articulaciones caracterizada por inflamación sinovial que conduce a la destrucción de cartílago y hueso. Si bien las causas subyacentes de la enfermedad son desconocidas, se cree que los macrófagos y las células T de tipo Th-1 juegan un papel clave en el comienzo y la perpetuación del proceso inflamatorio crónico (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)).

La MCP-1 se encuentra entre las diversas quimioquinas, incluyendo MIP-1α e IL-8, identificadas en la membrana sinovial reumatoide (Villiger et al., J. Immunol., 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003); Tailor et al., Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum., 34:169-74 (1997)). Los receptores de quimioquinas CCR1, CCR2, CCR3 y CCR5 están regulados al alza en las articulaciones de ratones artríticos (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997). Se ha demostrado que el bloqueo de la actividad de MCP-1 utilizando un antagonista de CCR2 o un anticuerpo contra MCP-1 es eficaz en la reducción de la inflamación de la articulación en modelos experimentales de artritis reumatoide (Gong et al., J. Exp. Med., 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol., 182:106-14 (1997)).

La infiltración de macrófagos mediada por receptores de quimioquinas en los tejidos grasos puede contribuir también a las complicaciones originadas por la obesidad, una afección que resulta del almacenamiento excesivo de grasa en el organismo. La obesidad predispone a los individuos afectados a muchos trastornos, tales como la diabetes no insulinodependiente, la hipertensión, el ictus, y la enfermedad arterial coronaria. En la obesidad, los tejidos adiposos tienen alteradas las funciones metabólicas y endocrinas que conducen a un aumento de la liberación de ácidos grasos, hormonas, y moléculas proinflamatorias. Se cree que los macrófagos del tejido adiposo son una fuente clave de citoquinas proinflamatorias incluyendo TNF-alfa, iNOS e IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest., 112:1796-808 (2003)). El reclutamiento de macrófagos al tejido adiposo está mediado probablemente por la MCP-1 producida por los adipocitos (Christiansen T, et al., Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265-70 (2003)).

La MCP-1 elevada puede inducir diferenciación de adipocitos y resistencia a la insulina, y contribuir a patologías asociadas con hiperinsulinemia y obesidad. La MCP-1 es expresada en exceso en plasma en ratones obesos en comparación con los controles delgados y el tejido adiposo blanco es una fuente principal. También se ha demostrado que MCP-1 acelera la curación de heridas, y tiene un efecto angiogénico directo sobre las células epiteliales, y puede jugar un papel directo en la remodelación del tejido adiposo en la obesidad. (Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,100:7265 (2003)).

Los niveles en plasma de MCP-1 aumentan sustancialmente en ratones con Obesidad Inducida por Dieta ("DIO" por Diet Induced Obesity en sus siglas Inglesas), y se ha identificado una fuerte correlación entre los niveles de MCP-1 en plasma y el peso corporal. Además, la elevación de MCP-1 inducida por una dieta con alto contenido de grasa ocasiona cambios en la población de monocitos CD11b positivos en ratones DIO. (Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)).

Además, se cree que la inflamación crónica en personas obesas juega un papel crucial en el desarrollo de resistencia a la insulina relacionada con la obesidad (Xu H, et al., J Clin Invest. 2003 Dec; 112 (12):1821-30). Se ha propuesto que la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad es, el menos en parte, una enfermedad inflamatoria crónica iniciada en el tejido adiposo. Muchos genes de inflamación y específicos de macrófagos se encuentra regulados al alza espectacularmente en tejido adiposo blanco en modelos de ratón de obesidad genética e inducida por dieta con alto contenido de grasa (DIO), y esta regulación al alza precede a un aumento espectacular de la insulina circulante.

Se encontró un aumento de los niveles de expresión de CCR2 en monocitos y proteína-1 quimioatrayente de monocitos en pacientes con diabetes mellitus (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3):780-5 (2006)) en un estudio que implicó a pacientes diabéticos. Las concentraciones de MCP-1 en suero y la expresión en superficie de CCR2 sobre monocitos en pacientes diabéticos fue significativamente mayor que en no diabéticos, y los niveles de MCP-1 en suero se correlacionó con HbA1c, triglicéridos, BMI, hs-CRP. Los niveles de expresión en superficie de CD36 y CD68 sobre monocitos aumentaron significantivamente en pacientes diabéticos y fueron más desrregulados por MCP-1 en diabéticos, aumentando la absorción de ox-LDL, y por tanto su transformación en células potencialmente espumosas. La MCP-1 elevada en suero y el aumento de expresión de CCR2,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

donde

Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-C10 sustituido o insustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

Y1 se selecciona del grupo que consiste en -CR3a-, -N-, y -N+(O)--;

Y2 se selecciona del grupo que consiste en -CR3b-, -N-, y -N+(O)--;

Y3 se selecciona del grupo que consiste en -CR3c-, -N-, y -N+(O)--;

Y4 se selecciona del grupo que consiste en -CR3d-, -N-, y -N+(O)--;

donde al menos uno de Y1, Y2, Y3, o Y4 es -N-.

R3a, R3b, R3c, y R3d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R5, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)NR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR4R5, -NO2,

- NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -NR4S(O)2R5, -NR4C(O)NR5R6, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R4, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R4 y R5, R5 y R6 o R4 y R6 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,

- C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido; y

R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R7 y R8, R8 y R9 o R7 y R9 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido; y

donde R1 y R2 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido

o insustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado mediante la fórmula (II) o sus sales:

78

**(Ver fórmula)**

donde

Y5, Y6 e Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, C(O)R15, -CO2R15, -C(O)NR15R16, -OR15, -OC(O)R15, -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2NR15R16, 5 NO2, -NR15R16,

- NR15C(O)R16, -NR15C(O)OR16, -NR15S(O)2R16, -NR15C(O)NR16R17, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R15, R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8

10 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido; y

R15 y R16, R16 y R17 o R15 y R17 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido.

15 3. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado mediante la fórmula (III) o sus sales:

**(Ver fórmula)**

donde

X1, X2, X3, X4, y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o 20 insustituido, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18,

- C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2,

- NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19,

- NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

25 R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido; y

R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 30 miembros sustituido o insustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado mediante la fórmula (IV), o sus sales:

**(Ver fórmula)**

donde X1 y X2 son cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, -CN, -CO2R18,

- OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NR18C(O)R19 -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19 -NO2, y -SR18;

Y6 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR18, y alquilo C1-C8 sustituido o insustituido;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,

- C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, C1-C8 sustituido o insustituido cicloalquilo, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R7, -CO2R7 -C(O)NR7R8, -OR7, OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2,

- NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

donde R1 y R2 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido

o insustituido;

R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R7 y R8, R8 y R9 o R7 y R9 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido;

R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado mediante la fórmula (V), o sus sales: 6. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado mediante la fórmula (VI), o sus sales:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

7. El compuesto de la reivindicación 1 que está representado mediante la fórmula (VII), o sus sales:

**(Ver fórmula)**

5

donde Z es 0, 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8 sustituido

o insustituido, y alcoxi C1-C8 sustituido o insustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y6 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y metilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que 10 consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido e insustituido, y OR18.

10. El compuesto de la reivindicación 9, donde X1 es Cl y X2 es CF3.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R1 es alquilo C1-C4.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que está representado mediante la fórmula (VIII), o sus sales:

**(Ver fórmula)**

13. El compuesto de la reivindicación 12 que está representado mediante la fórmula (IX), o sus sales:

**(Ver fórmula)**

donde R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, o R3 y R4 junto con el carbono al que sustituyen forman un anillo de carboxílico de 3-10 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros o heteroarílico de 5-10 miembros.

14. El compuesto de la reivindicación 13, donde R2 es hidrógeno.

15. El compuesto de la reivindicación 1 que está representado mediante la fórmula (XI), o sus sales:

**(Ver fórmula)**

10 donde X1 y X2 son cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, -CN, -CO2R18, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18(O)2R19, -NO2, y -SR18; 15 Y6 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR18, y alquilo C1-C8 sustituido o insustituido;

5

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25

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35

40

E se selecciona del grupo que consiste en O y NH;

R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo C1C8 sustituido o insustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R7 y R8, R8 y R9 o R7 y R9 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido;

R18,R19

y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o insustituido, arilo C6-C10 sustituido o insustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o insustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o insustituido;

R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o insustituido.

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

• 3-(3-(3-(4-terc-butilfenilsulfonamido)-5metilpiridin-2-il)-9H-1,2,4-triazol-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo;

• 5-(3-(4-terc-butilfenilsulfonamido)-5- cloropiridin-2-il)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxilato de etilo;

• 5-(3-(4-terc-butilfenilsulfonamido)-5- cloropiridin-2-il)-4-isopropil-N,N-dimetil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(3-(4-terc-butilfenilsulfonamido)-5- cloropiridin-2-il)-4-isopropil-N-metil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• N-(5-(3-(4-terc-butilfenilsulfonamido)-5cloropiridin-2-il)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida;

• (S)-4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• (S)-4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-(pirrolidin-3il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• (S)-4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-metil-5(pirrolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-(2-fluorofenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-5-metil4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-etil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-etil-5-(metoximetil)

4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-etil-5-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-5(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-metil-5-(piperidin-4- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-metil-5-(piridin-3il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-metil-5-(piridin-4il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-fenil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(5-(2-hidroxipropan-2- il)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(5-(isoxazol-5-il)-4metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(5-(metoximetil)-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(5-(metoximetil)-4metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(5-isopropil-4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(6,8-dihidro-5H[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-metil-2-(4-(1-metilpirrolidin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-terc-butil-N-(5-metil-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• N-(2-(5-amino-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)5-cloropiridin-3-il)-4-terc-butilbencenosulfonamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxilato de etilo;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxilato de etilo;

• 5-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)5-metilpiridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)5-metilpiridin-2-il)-4-fenil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(3,4-diclorofenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-N,N-dimetil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-isopropil-N,N-dimetil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-N-etil-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-N-etil-4-(isoxazol-3-il)-N-metil-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-N-isopropil-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• 5-(5-cloro-3-(4-metil-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida;

• (S)-4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(1-hidroxipropan-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 3,4-dicloro-N-(5-cloro-2-(4-(isoxazol-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-((3S,4S)-4metoxipirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(1-(dimetilamino)propan-2il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(4-hidroxibutan-2-il)-4H

1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(4-metil-1H-pirazol-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(5-fluoro-2-metoxifenil)4H-1,2,9-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(isoxazol-3-il)-5(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(isoxazol-3-il)-5(morfolina-4-carbonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(isoxazol-3-il)-5(pirrolidina-1-carbonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-o-tolil-4H-1,2,9-triazol3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-fenil-5-(trifluorometil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-((dimetilamino)metil)-4- isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-(hidroximetil)-4(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-(hidroximetil)-4isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-(metoximetil)-4-(1Hpirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-cloro-4-isopropil-4H1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-ciclopropil-4-(1H-pirazol3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• 4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-isopropil-4-(1H-pirazol-3il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 5-bromopiridin-3-il)-9-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 5-cloropiridin-3-il)-3,4-diclorobencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 5-metilpiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 5-cloropiridin-3-il)-9-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4triazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-3,4-diclorobencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4triazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(4-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-5-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(5-terc-butil-4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(5-amino-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)5-cloropiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(5-bromo-4-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-3,4-diclorobencenosulfonamida;

• N-(2-(5-bromo-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol3-il)-5-cloropiridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;

• N-(2-(5-bromo-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)5-cloropiridin-3-il)-9-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida; y

• N-(5-bromo-2-(4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol3-il)piridin-3-il)-4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida.

17. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, como se define en la reivindicación 1 para su uso en un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR-2 o una afección o enfermedad mediada por CCR-9.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una de sus sales, para su uso en un método que comprende su administración oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.

19. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 17, o una de sus sales, donde el compuesto se administra con un agente antiinflamatorio o analgésico.

20. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, donde el compuesto es 5-(3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-5-metilpiridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida; o una de sus sales.

21. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, donde el compuesto es 5-(3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-5-metilpiridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida.

22. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, donde el compuesto es 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida; o una de sus sales.

23. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, donde el compuesto es 5-(5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)piridin-2-il)-4-(isoxazol-3-il)-4H-1,2,4-triazolo-3-carboxamida.