TRANSPOSICION DE ESPIROLACTAMAS Y COMPUESTOS ASI OBTENIDOS.
La presente invención se refiere a un procedimiento para transponer una espirolactama en condiciones ácidas para dar una oxabiciclo[4.
3,0]nona o un derivado de 1-aza-2-oxaespiro. La presente invención se refiere también a dichos derivados de oxabiciclo[4.3.O]nona y 1-aza-2-oxaespiro
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/057414.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: NOHEDA MARIN,PEDRO, MAROTO QUINTANA,SERGIO, TABARES CANTERO,NURIA, BENITO ARENAS,RAUL, HOJAS GARCIA,ELENA.
Fecha de Solicitud: 18 de Julio de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 12 de Enero de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D261/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D307/83 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno.
Clasificación PCT:
- C07D261/20 C07D 261/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D307/83 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno.
Fragmento de la descripción:
Transposición de espirolactamas y compuestos así obtenidos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para transponer una espirolactama para dar una oxabiciclo[4.3.0]nona o un derivado de 1-aza-2-oxaespiro. La presente invención se refiere también a dichos derivados de oxabiciclo[4.3.0]nona y 1-aza-2-oxaespiro.
Antecedentes de la invención
La tetrodotoxina (TTX), octahidro-12-(hidroximetil)-2-imino-5,9:7,10a-dimetano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pirimidin-4,7,10,11,12-pentol, es una neurotoxina potente que se une de forma selectiva a las proteínas de los canales de sodio para inhibir su función en la membrana celular. La tetrodotoxina se aisló por primera vez en 1909 de los ovarios del pez globo, y se llamó así por la familia del pez globo "Tetraodontidae". A pesar de ser una molécula pequeña, tiene una estructura extremadamente compleja caracterizada por un esqueleto de dioxaadamantano, un residuo de guanidina en C2 que es parte de un hemiaminal en C4, y un puente ortoácido en C10. Como resultado, la TTX tiene 4 átomos de carbono cuaternarios y 8 centros estereogénicos.
Debe observarse también que la TTX se presenta normalmente como una mezcla de dos tautómeros posibles: un ortoéster y una hidroxil-lactona. La proporción de ambos tautómeros depende del medio en el que esté presente la TTX.
La tetrodotoxina bloquea la difusión del sodio a través del canal de sodio dependiente de voltaje, evitando la despolarización y la propagación de los potenciales de acción en las células nerviosas. El sitio de unión al canal de la TTX-Na es extremadamente estrecho (Kd = 10-10 nM). Por lo tanto es una herramienta esencial en los estudios farmacológicos relacionados con las proteínas de los canales de sodio.
Además, la tetrodotoxina, debido a sus propiedades analgésicas, es un fármaco nuevo prometedor candidato en el campo del manejo del dolor. Está actualmente en ensayos clínicos de fase III para el dolor del cáncer.
La extracción y purificación de la TTX natural es complicada y depende de la disponibilidad de la fuente animal correcta. Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar grandes cantidades de tetrodotoxina y sus análogos, y los investigadores buscan nuevas síntesis eficaces y rentables. Hasta la fecha, sólo se han publicado unas pocas síntesis totales.
La primera síntesis total de tetrodotoxina se publicó por Kishi en 1972 y lograba tetrodotoxina como una mezcla racémica tras 29 etapas con un rendimiento global del 0,66% (Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tetrahedron Lett. 1970, 59, 5127-5128; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9217-9219; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9219-9220; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9220-9221).
La primera síntesis asimétrica de tetrodotoxina se publicó por Isobe et al. en enero del 2003 (Isobe, M. et al, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 8798-8805). Esta síntesis se basaba como etapas claves en una transposición de Claissen, un acoplamiento de Shonogashira y una adición de conjugado carbamato-éster intramolecular. Tras 67 etapas se obtenía tetrodotoxina con un rendimiento global del 1,22%.
Un poco después (junio del 2003) Dubois et al. publicaron una segunda síntesis asimétrica de tetrodotoxina que tenia una inserción de nitreno y carbeno catalizado por rodio como etapa clave con un rendimiento global del 0,49% tras 32 etapas (Du Bois, J.; Hinman, A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510-11511).
Recientemente, Isobe et al. han publicado una síntesis total asimétrica adicional que comprende 62 etapas y un rendimiento global de aproximadamente un 1% a partir de un producto intermedio de metilo vinilico (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4782-4785).
También, Isobe ha publicado las síntesis de diferentes análogos de la tetrodotoxina no naturales, siguiendo estrategias similares a las publicadas para la tetrodotoxina. Concretamente, Isobe et al. han publicado la síntesis de (-)-5,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Ohyabu, N.; Yamamoto, N.; Nishikawa, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3081-3084), (-)-8,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Org. Lett. 2002, 16, 2679-2682; Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Chem. Eur. J. 2004, 10, 452-462) y 11-desoxitetrodotoxina (Isobe, M. ; Asai, Nishikawa, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7847-7852).
Sato et al. han publicado recientemente una síntesis total asimétrica de tetrodotoxina a partir de mio-inositol con un rendimiento global de aproximadamente un 0,14% tras 40 etapas (Sato, K.; Akai, S.; Sugita, N.; Ohsawa, T.; Kogure, T.; Shoji, H.; Yoshimura, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 7496-7504).
También pueden revisarse discusiones adicionales con respecto a diferentes enfoques sintéticos a la tetrodotoxina y sus análogos en Koert, U. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5572-55769.
Nuestra solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2006/068236 describe un método para la preparación de TTX y derivados de la misma. Dicha síntesis comprende la transposición de un compuesto que tiene la fórmula V para dar un compuesto de fórmula VI
A la vista de todo lo anterior, existe una necesidad de proporcionar una síntesis alternativa rentable y eficaz de tetradotoxina y análogos de la misma, así como de productos intermedios de los mismos, que puedan usarse para la producción industrial de cantidades suficientes de estos compuestos. Además, esto abrirá el camino a nuevos análogos con propiedades biológicas y farmacológicas útiles.
Sumario de la invención
Los autores han encontrado que la transposición de una espirolactama de fórmula I según se describe a continuación en presencia de un reactivo ácido, da compuestos de fórmula II, III o IV (descritos adicionalmente a continuación), que son productos intermedios útiles en la síntesis de TTX y análogos y derivados de la misma.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es un procedimiento para transponer la espirolactama de un compuesto de fórmula I
en la que
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para transponer la espirolactama de un compuesto de fórmula I
en la que
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;
en la que
A) si R4 es -OH u -0Prl4 y el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido, se forma un compuesto de fórmula II
en la que R1, R2, R3, R6, R7, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; o
B) si R6 es -OH u -OPrl6 y el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido, se forma un compuesto de fórmula III
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; o
C) si R4 no es -OH u -OPrl4, y R6 no es -OH u -OPrl6, y el compuesto de fórmula I, con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo ácido o con hidruro de halógeno, se forma un compuesto de fórmula IV
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OPrl4, y R1, R2, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb y W son según se definen en la reivindicación 1, con un reactivo ácido para dar un compuesto de fórmula II según se define en la reivindicación 1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OPrl6, y R1, R2, R3, R4, R5, R7, Ra, Rb y W son según se definen en la reivindicación 1, con un reactivo ácido para dar un compuesto de fórmula III según se define en la reivindicación 1.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Prl6 y Prl4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en éteres de sililo de fórmula -Si(R')3 o ásteres de fórmula -C(=O)R'; en la que R' representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que Prl6 y Prl4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en trimetilsilil éter, trietilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter, terc-butildifenilsilil éter, tri-isopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter, terc-hexildimetilsilil éter, trifenilsilil éter, di-terc-butilmetilsilil éter, éster de acetato, éster de benzoato, éster de pivalato, éster de cloroacetato y éster de levulinato.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho reactivo ácido se selecciona del grupo que consiste en triflatos de sililo, preferiblemente TMSOTf, y ácidos diluidos, preferiblemente ácido sulfúrico diluido, ácido clorhídrico diluido o ácido acético diluido.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en el que R4 no es -OH ni -OPrl4, R6 no es -OH ni -OPrl6, y R1, R2, R3, R5, R7, Ra, Rb y W son según se definen en la reivindicación 1, con un reactivo ácido o con un hidruro de halógeno, preferiblemente hidruro sódico, para dar un compuesto de fórmula IV según se define en la reivindicación 1.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en el que uno o más de R1, R2, R3, R5, R7, Ra o Rb son OH, sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con un hidruro de halógeno y un electrófilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho electrófilo tiene la fórmula general R8X, en la que X es un átomo de halógeno, y R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R9, -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, preferiblemente aralquilo sustituido o no sustituido, en la que cada uno de R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 y R3 en un compuesto de fórmula I, son, juntos, -CH2-O-C(R11R12)-O-, en la que R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido; y R12 se selecciona del grupo que consiste en ciano, alquilo sustituido o no sustituido y azida.
11. Compuesto de fórmula II según se define en la reivindicación 1 o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R3 es -OH u -OPr3.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en el que R7 es -OH u -OPr7.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en el que al menos uno de Pr3 y Pr7 es también un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido.
15. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R6 y R7 son, juntos, -O-Prcy-O-.
16. Compuesto según la reivindicación 11 de fórmula IIb
en la que R1, R2, Ra, Rb y Prcy son según se definen en la reivindicación 1;
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
17. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula II se selecciona del grupo que consiste en rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-6,7,8-trihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5- (benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O- (1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxia- mino)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(cianofenilhidroximetiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona y rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5- (benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7-dihidroxi-8-metil-8,10-O-dimetoxipropano-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxa- no-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
18. Compuesto de fórmula III según se define en la reivindicación 1 o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R3 es -OH u -OPr3.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, en el que R7 es -OH u -OPr7.
21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, en el que al menos de uno de Pr3 y Pr7 es también un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido.
22. Compuesto según la reivindicación 18 de IIIb
en la que R1, R2, Ra, Rb y Pr7 son según se definen en la reivindicación 1;
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
23. Compuesto según 18, en el que el compuesto de fórmula III se selecciona del grupo que consiste en rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona, rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona, rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-metilen-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona, rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-hidroximetil-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona y rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona, o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
24. Compuesto de fórmula IV según se define en la reivindicación 1 o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno.
25. Compuesto según la reivindicación 24 de fórmula IVb
en la que R1, R2, Ra, Rb, Prcy y W son según se definen en la reivindicación 1;
o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
26. Compuesto según la reivindicación 24, en el que el compuesto de fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-[(4-metoxibenciloxi)metil]-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona, rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-(hidroximetil)- 6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona, rac-(5R,6S,7S)-1-bencil-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona y rac-(5R,6S, 7S)-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona, o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.
27. Compuesto según las reivindicaciones 11, 18 ó 24, en el que W es -CRcRd-arilo, en el que Rc y Rd se seleccionan de forma independiente cada uno de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclico sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno, preferiblemente -CH2-Ph.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Rc y Rd son diferentes.
29. Compuesto según la reivindicación 28, en el que W es -CRcH-arilo, en el que Re se selecciona del grupo que consiste en OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno.
30. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Rc y Rd son ambos hidrógeno.
31. Compuesto según las reivindicaciones 11, 18 ó 24, en el que Ra y Rb son diferentes.
32. Compuesto según las reivindicaciones 11, 18 ó 24, en el que Ra y Rb son ambos hidrógeno.
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