SULFAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Un compuestos de formula general (I) formula general (I) en la cual R1 representa -CH(OH)-CH3,

-CH2-CH2OH, -CH2COOH, -CH2-CH2-CH2OH, -CH2-CH2-COOH; R2 representa 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenoxilo, 3-metoxifenoxilo, 2-cloro-5-metoxi- fenoxilo; R3 representa bromo o cloro; o un enantiomero opticamente puro, una mezcla de enantiomeros tales como un racemato, o sus sales farmaceuticamente aceptables

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/053716.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: BOSS, CHRISTOPH, BOLLI, MARTIN, CLOZEL, MARTINE, WELLER, THOMAS, FISCHLI, WALTER.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Noviembre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D239/46 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/47 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.

Clasificación PCT:

  • A61K31/506 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2362103_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a nuevas pirimidin–sulfamidas de fórmula general I y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también concierne aspectos relacionados, que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula general I, y específicamente su uso como antagonistas del receptor de endotelina.

Las endotelinas (ET–1, ET–2, y ET–3) son péptidos de 21 aminoácidos producidas y activas en prácticamente todos los tejidos (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son potentes vaso–constrictores e importantes mediadores de las funciones cardíaca, renal, endocrina e inmune (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). También participan en la bronco–constricción y regulan la liberación de neurotransmisores, la activación de las células inflamatorias, fibrosis, proliferación celular y diferenciación celular (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).

En mamíferos se han clonado y caracterizado dos receptores de endotelina (ETA, ETB) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732). El receptor ETA está caracterizado por su afinidad más alta por ET–1 y ET–2 que por ET–3. Es predominante en las células de los músculos lisos vasculares y media las respuestas de vaso–constricción y las respuestas proliferativas (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). En contraste, el receptor ETB tiene una afinidad equivalente por los tres isopéptidos de endotelina y se une a la forma lineal de endotelina, tetra–ala–endotelina, y a sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Este receptor está localizado en el endotelio vascular y en los músculos lisos, y es particularmente abundante en los pulmones y cerebro. El receptor ETB de las células del endotelio media las respuestas vasodilatadoras transientes frente a ET–1 y a ET–3 mediante la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina mientras que el receptor ETB de las células de los músculos lisos ejerce acciones de vaso–constricción (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ETA y ETB son muy similares en estructura y pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados proteína G.

Debido a sus niveles incrementados en el plasma y en los tejidos, se ha sugerido un rol patofisiológico para ET–1 en diversos estados de enfermedad tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, sepsis, aterosclerosis, infarto agudo de miocardio, fallo cardíaca congestivo, fallo renal, migraña y asma. Como consecuencia, se han estudiado extensivamente los antagonistas de receptores de endotelina como potenciales agentes terapéuticos. Los antagonistas de receptores de endotelina han demostrado eficacia pre–clínica y/o clínica en diversas enfermedades, tales como vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea, fallo cardíaco, hipertensión pulmonar y sistémica, inflamación neurogénica, fallo renal e infarto de miocardio.

Hoy en día, sólo se comercializa un antagonista de receptor de endotelina (TracleerTM) y son numerosos los que se encuentran en ensayo clínico. Sin embargo, algunas de estas moléculas poseen diversas debilidades tales como una síntesis compleja, baja solubilidad, alto peso molecular, farmacocinética pobre, o problemas de seguridad (por ejemplo, aumento en las enzimas del hígado). Además, se desconoce la contribución de la unión diferenciada a los receptores ETA / ETB sobre el resultado clínico. Por lo tanto, es obligatorio el ajuste de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas y del perfil de selectividad por cada antagonista para una indicación clínica determinada. En solicitudes de patente previas los inventores han divulgado antagonistas de receptores de endotelina con una estructura central de pirimidina que contiene una unidad sulfamida [WO 02/0533557 A1; WO 04/050640]. Los inventores han descubierto una nueva clase de pirimidinas substituidas de la estructura que se indica más adelante y los inventores han encontrado que permiten el ajuste necesario que se describe anteriormente. En particular, los compuestos de la presente invención presentan una mayor solubilidad en agua en un rango de pH más amplio cuando se las compara con los compuestos divulgados en WO 02/0533557 A1 y en WO 04/050640.

La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula general I sobre los receptores de endotelina puede ser demostrada empleando los procedimientos de ensayo que se describen más adelante en este texto:

Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de fórmula general I se emplean los siguientes ensayos:

1) Inhibición de la unión de endotelina a membranas de células CHO que portan receptores ET humanos:

Para los estudios de competencia de unión, se emplean membranas de célula CHO que expresan receptores ETA o ETB humano recombinante. Se preparan membranas microsomales de células CHO recombinantes y el ensayo de unión se lleva a cabo según se ha descrito previamente (Breu V., et al., FEBS Lett 1993; 334:210).

El ensayo se lleva a cabo en 200 uL de tampón Tris/HCl 50 mM, a pH 7,4, incluyendo MnCl2 25 mM, EDTA 1 mM y BSA al 0,5% (peso/volumen) en placas de microtitulación de polipropileno. Las membranas que contienen 0,5 ug de proteína se incuban por 2 horas a 20 ºC con [125I]ET–1 8 pM (4000 cpm) y concentraciones crecientes de

40

antagonistas no marcados. Se estiman la unión máxima y mínima en muestras con y sin ET–1 100 nM, respectivamente. Después de 2 horas, las membranas se filtran en placas de filtración que contienen filtros GF/C (Unifilterplates de Canberra Packard S.A. Zurich, Suiza). A cada pocillo, se agregan 50 uL de cóctel de centelleo (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Suiza) y se cuentan las placas de filtración en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Suiza).

Todos los compuestos de ensayo fueron disueltos, diluidos y agregados en DMSO. El ensayo se lleva a cabo en presencia de DMSO 2,5%, que se encuentra que no interfiere con la unión de manera significativa. Se calcula el valor IC50 como la concentración de antagonista que inhibe un 50% de la unión específica de ET–1. Para los compuestos de referencia, se determinaron los siguientes valores IC50: Células ETA: 0,075 nM (n=8) para ET–1 y 118 nM (n=8) para ET–3; células ETB: 0,067 nM (n=8) para ET–1 y 0,092 nM (n=3) para ET–3.

Los valores IC50 que se obtienen con los compuestos de fórmula general I se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Compuestos de ejemplo IC50 [nM] ETA ETB Ejemplo 1 0,603 322 Ejemplo 2 0,656 330 2) Inhibición de contracciones inducidas por endotelina en anillos aislados de aorta de rata (receptores ETA) y en anillos de tráquea de rata (receptores ETB):

La potencia inhibitoria funcional de los antagonistas de endotelina se evaluó por su inhibición de la contracción inducida por endotelina–1 en anillos de aorta de rata (receptores ETA) y de la contracción inducida por sarafotoxina S6c en anillos de tráquea de rata (receptores ETB). Se anestesian ratas Wistar adultas y se sangran. Se escinde la aorta torácica o la tráquea, se disecciona y se corta en anillos de 3–5 mm. Se retira el endotelio/epitelio mediante frotado suave de la superficie íntima. Cada anillo se suspende en un baño para órganos aislado de 10 mL lleno con solución de Krebs–Henseleit (en mM; NaCl 115, KCI 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,5, NaHCO3 25, CaCl2 2,5, glucosa 10) se mantiene a 37 ºC y se inyecta gas con 95% O2 y 5% CO2. Los anillos se conectan a transductores de fuerza y se registra la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, París, Francia). Los anillos se fuerzan a una tensión resistente de 3 g (aorta) o 2 g (tráquea). Se agregan dosis acumulativas de ET–1 (aorta) o sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 minutos con el compuesto de ensayo o su vehículo. La potencia inhibitoria funcional del compuesto de ensayo se evalúa mediante el cálculo de la relación de concentración, es decir, el desplazamiento a la derecha del EC50 inducido por las diferentes concentraciones del compuesto de ensayo. EC50 es la concentración de endotelina que se necesita para obtener una contracción igual a un medio de la contracción máxima, pA2 es el logaritmo negativo de la concentración de antagonista que induce un desplazamiento de dos veces en el valor EC50.

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Reivindicaciones:

1. Un compuestos de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

fórmula general (I)

5 en la cual R1 representa –CH(OH)–CH3, –CH2–CH2OH, –CH2COOH, –CH2–CH2–CH2OH, –CH2–CH2–COOH; R2

representa 4–bromofenilo, 4–clorofenilo, 4–metilfenilo, 2–metoxifenoxilo, 3–metoxifenoxilo, 2–cloro–5–metoxi– fenoxilo;

R3 representa bromo o cloro; o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un derivado sulfamida de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R1 representa –CH2–CH2OH;

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales 15 farmacéuticamente aceptables.

3. Un derivado sulfamida de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R1 representa –CH2–COOH; y

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

20 4. Un derivado sulfamida de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R2 representa 4–bromofenilo;

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como una racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un derivado sulfamida de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R3 representa 25 bromo;

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un derivados sulfamida de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa – CH2–CH2OH o –CH2–COOH, R2 representa fenilo, substituido en la posición 4 con halógeno; o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables. 14

7. Un derivado sulfamida de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R1 representa –CH2–CH2OH y R2 representa 4–bromofenilo;

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un derivado sulfamida de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R1 representa –CH2–COOH y R2 representa 4–bromofenilo;

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como un racemato, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un derivado sulfamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado del grupo que consiste en

{5–(4–bromofenil)–6–[2–(5–bromopirimidin–2–iloxi)–etoxi]–pirimidin–4–il}–amida de ácido 3–hidroxipropilsulfámico,

y

{5–(4–bromofenil)–6–[2–(5–bromopirimidin–2–iloxi)–etoxi]–pirimidin–4–il}–amida de ácido 2– hidroxicarboniletilsulfámico.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento para el tratamiento de hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y de miocardio, fallo renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de restenosis posterior a una angioplastia de balón o de endoprótesis vascular, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades de los tejidos conectivos, úlcera estomacal y duodenal, úlcera digital, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia Gram negativa, shock, anemia de las células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, complicaciones de la cirugía vascular o cardíaca o posterior al trasplante de órganos, y complicaciones de ciclosporina, la terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas.

11. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y de miocardio, fallo renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de la restenosis posterior a la angioplastía de balón o de endoprótesis vascular, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades de los tejidos conectivos, úlcera estomacal y duodenal, úlcera digital, cáncer, melanoma, cáncer prostático, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia Gram negativa, shock, anemia de las células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después del transplante de órganos, o complicaciones de ciclosporina.

12. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingredientes activos en combinación con una o más de otras substancias terapéuticamente útiles par la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y de miocardio, fallo renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de la restenosis posterior a una angioplastia de balón o de endoprótesis vascular, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades de los tejidos conectivos, úlcera estomacal y duodenal, úlcera digital, cáncer, melanoma, cáncer prostático, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia Gram negativa, shock, anemia de las células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después del trasplante de órganos, o las complicaciones de ciclosporina.

13. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto como se reivindica en una cualquierade las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en las reivindicaciones 11 o 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un procedimiento de fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes de acuerdo con la reivindicación 10 asociados con un rol de endotelina que contienen uno o más compuestos tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingredientes activos, procedimiento que comprende la mezcla de uno o más ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables en una manera conocida per se.

 

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