Un sistema que comprende nanocápsulas con un tamaño medio inferior a 1 μ

m dispersas en un medio acuoso, donde las nanocápsulas tienen una estructura que comprende: a. una fase lipofílica que comprende: a.1) al menos, un componente fosfolipídico; y a.2) un aceite que comprende uno o más ácidos grasos de cadena C12-C24 saturados y/o insaturados o derivados de los mismos; b. una fase hidrofílica que comprende: b.1) quitosano o un derivado del mismo; y b.2) un compuesto polioxialquilenado.

Sistemas estables de nanocápsulas para la administración de moléculas activas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se dirige a sistemas nanocapsulares caracterizados por presentar una elevada estabilidad durante largos periodos de tiempo. Estos sistemas son útiles para la liberación controlada de moléculas farmacológicamente o cosmetológicamente activas, especialmente de naturaleza fuertemente lipofílica. En concreto se dirige a sistemas que comprenden nanocápsulas dispersas en una fase acuosa, a composiciones cosméticas y farmacéuticas que los comprenden, así como a procedimientos para su obtención.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los sistemas para la liberación de agentes biológicamente activos constituyen un campo de investigación en continuo desarrollo. Es ampliamente conocido en el campo de la galénica que la administración de principios activos, especialmente los de carácter fuertemente lipofílico, por vía tópica (transdérmica o a través de la mucosa) es particularmente inadecuada, debido a que su alta lipofilia provoca que la penetración a través de la barrera lipídica epidérmica sea prácticamente imposible.

Por este motivo, se han ido desarrollando en las dos últimas décadas diferentes sistemas para la liberación de este tipo de moléculas que permiten aumentar la biodisponibilidad y la absorción de estos fármacos a través del epitelio tras su aplicación. De entre estos sistemas destaca fundamentalmente la elaboración de suspensiones coloidales, tales como liposomas, microemulsiones, nanoesferas y nanopartículas, basadas en la formación de una fase oleosa en la cual se incorpora el ingrediente activo, dispersa en una fase acuosa, gracias a la utilización de uno o varios agentes tensoactivos.

Así, Prego et al. [J. Control. Release, 111 (2006) 299-308] divulga una suspensión coloidal acuosa de nanocápsulas con un núcleo lipofílico hecho de lecitina y un aceite que comprende ácidos grasos de cadena C8-C10 (por ejemplo Miglyol 812) , y un recubrimiento hidrofílico que comprende quitosano-PEG y Poloxámero 188.

La solicitud EP1243323 divulga nanocápsulas con un núcleo de matriz lipofílica que comprende fosfolípidos, tales como lecitina, y emulsificantes, tales como ésteres de ácidos grasos de cadena C12-C24 o polímeros derivados de los anteriores, y un recubrimiento hidrofílico de quitosano.

Calvo et al. [J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48, 1147-52] describen sistemas coloidales para la liberación de indometacina por vía ocular, constituidos por una fase oleosa de lecitina y poli-ε-caprolactona dispersa en una fase acuosa que contiene poloxámero como agente tensoactivo.

Por su parte, la solicitud EP 760 237 hace referencia a microemulsiones para la liberación de sustancias insolubles en agua, como la ciclosporina, que contienen una fase dispersa lipofílica, constituida por triglicéridos, lecitina y un surfactante, y una fase hidrofílica acuosa que contiene propilenglicol.

La solicitud WO97/22358 describe microemulsiones en las cuales la ciclosporina se disuelve en un sistema que comprende una fase hidrofóbica, constituida por tocoferol o derivados del mismo, y una serie de componentes hidrofílicos como carbonato de propileno y polietilenglicol, así como un surfactante.

No obstante, el principal inconveniente de este tipo de sistemas coloidales es que presentan una carga neta negativa, de modo que, su puesta en contacto con determinados componentes biológicos de carácter catiónico (algunas proteínas, iones sodio y potasio) provoca la neutralización de la carga superficial, la ruptura del sistema y, consecuentemente, la pérdida del ingrediente activo. Por otra parte, estos sistemas cargados negativamente pueden sufrir además una repulsión electrostática por parte de las membranas biológicas debido a que éstas presentan también carga negativa.

Con el objetivo de superar esta limitación, se ha llevado a cabo una importante labor investigadora destinada a desarrollar sistemas coloidales que presentan una carga neta positiva y que por tanto permiten su absorción a través de entornos biológicos de carácter catiónico y/o su adhesión a las membranas biológicas (mucosa y piel) .

La solicitud WO96/37232 hace referencia a sistemas basados en nanoemulsiones, nanocápsulas y nanopartículas constituidas por un núcleo lipofílico y recubiertas con quitosano para la administración de principios activos por diferentes vías. La incorporación del polímero hidrofílico quitosano en la fase acuosa confiere la carga neta positiva al mencionado sistema. Desde entonces, se han desarrollado sistemas que incorporan este polímero u otros que permiten proporcionar la deseada carga positiva.

Así, Calvo et al. [Colloid. Polym. Sci., 1997, 275, 46-53] describen los mismos sistemas coloidales de la solicitud mencionada en el párrafo anterior pero incorporando además poloxámero como agente tensoactivo en la fase acuosa, para liberar moléculas lipofílicas empleando como modelo diacepamina. En la misma línea se desarrolla la publicación científica de El-Shabouri [Intern. J. Pharmac., 2002, 249, 101-8] en la que, además de quitosano, se analiza el empleo de glicocolato sódico o gelatina-A en la fase acuosa, y su capacidad para la liberación de ciclosporina.

Asimismo, el artículo de Filipovic-Grcic [J. Microencap., 2001, 18 (1) , 3-12] hace referencia a sistemas mucoadhesivos basados en un núcleo liposomal recubierto con quitosano a los que se incorpora un marcador de alto peso molecular (isotiocianato de fluoresceína-dextrano) , analizándose la estabilidad del mencionado sistema en un fluido gástrico simulado, en función de la proporción de quitosano y su peso molecular.

No obstante, un importante problema técnico asociado a la utilización de este tipo de sistemas en el campo de la medicina y la cosmetología, es el relacionado con su inestabilidad, tanto durante su almacenamiento como tras su administración in vivo. En concreto, la composición de estos sistemas provoca que, durante el almacenamiento durante períodos de tiempo superiores a un mes, y a temperaturas por encima de la ambiental, el ingrediente activo se libere paulatinamente de la fase lipofílica y se desplace a la fase acuosa en la cual es insoluble, conduciendo a su precipitación y a la formación de cristales.

A la vista de estos datos, se hace especialmente necesario el desarrollo de sistemas de nanocápsulas estables, especialmente para la liberación de principios activos lipofílicos y que presenten, además de una gran capacidad para la asociación de estas moléculas y su liberación en el entorno biológico adecuado, una estabilidad claramente mejorada durante su almacenamiento y transporte, características indispensables desde el punto de vista de la aplicabilidad industrial.

Otro problema técnico es que la mayoría de estos sistemas son inestables cuando se someten a procesos de esterilización, tal como autoclavado o pasteurización. Estos procesos implican someter los sistemas a temperaturas superiores a 100ºC por periodos cortos de tiempo. En general estas fuertes condiciones físicas cambian drásticamente la solubilidad de los distintos componentes y conducen a la ruptura de las emulsiones o partículas, con la formación de una fase oleosa donde se encontraría el principio activo. Por lo tanto sería altamente deseable encontrar un sistema de liberación controlada de principios activos o ingredientes cosméticos con carácter lipofílico, que se pueda administrar por vía tópica y que sea estable aún siendo sometido a procesos de esterilización.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que un sistema de nanocápsulas que comprenden un núcleo lipofílico que comprende un componente fosfolipídico y un aceite constituido por ácidos grasos de cadena C12-C24 saturados y/o insaturados o derivados de los mismos, y por una fase hidrofílica que comprende quitosano y un compuesto polioxialquilenado, presenta una alta estabilidad en suspensión durante períodos de tiempo de hasta más de dos años en condiciones normales de conservación, lo que representa un aspecto clave de la viabilidad industrial y comercial de estos sistemas. Además, permite una eficaz asociación y posterior liberación de moléculas altamente lipofílicas.

Una ventaja adicional derivada de estos sistemas es su capacidad para ser sometidos a un procedimiento de esterilización a altas temperaturas manteniendo su estructura y propiedades, como el tamaño de... [Seguir leyendo]

1) Un sistema que comprende nanocápsulas con un tamaño medio inferior a 1 µm dispersas en un medio acuoso, donde las nanocápsulas tienen una estructura que comprende:

a. una fase lipofílica que comprende:

a.1) al menos, un componente fosfolipídico; y a.2) un aceite que comprende uno o más ácidos grasos de cadena C12-C24 saturados y/o insaturados o derivados de los mismos;

b. una fase hidrofílica que comprende:

b.1) quitosano o un derivado del mismo; y b.2) un compuesto polioxialquilenado.

2) Sistema según la reivindicación 1 en el que el componente fosfolipídico comprende fosfoglicéridos, preferentemente seleccionados entre fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, lisofosfatidilcolina, ácido fosfatídico y mezclas de los mismos.

3) Sistema según la reivindicación 2 en el que el componente fosfolipídico comprende lecitina, preferentemente lecitina de soja.

4) Sistema según la reivindicación 3 en el que la lecitina tiene una proporción de fosfatidilcolina entre 35% y 75% en peso, preferentemente entre 35% y 55%.

5) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el aceite comprende aceite de ricino.

6) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 el que el compuesto polioxialquilenado es un polioxietileno o un copolímero de óxido de etileno-óxido de propileno.

7) Sistema según la reivindicación 6 donde el compuesto polioxietilenado comprende un poloxámero, preferentemente poloxamer 188.

8) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que la proporción de componente fosfolipídico en el sistema está entre 0.1% y 10% en peso con respecto al peso total incluyendo el agua, preferentemente entre 0.5% y 5%, más preferentemente entre 1% y 2.5% en peso.

9) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que la proporción de aceite en el sistema está entre 1% y 20% en peso con respecto al peso total incluyendo el agua, preferentemente entre 2.5% y 10%, más preferentemente entre 4.5% y 5.5% en peso.

10) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que la proporción de quitosano en el sistema está entre 0.05% y 10% en peso con respecto al peso total incluyendo el agua, preferentemente entre 0.1% y 2%, más preferentemente entre 0.25% y 1% en peso.

11) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que la proporción del compuesto polioxialquilenado en el sistema está comprendida entre 0.05% y 10% en peso con respecto al peso total incluyendo el agua, preferentemente entre 0.1% y 5%, más preferentemente entre 1% y 2.5%.

12) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que el medio acuoso además comprende un polímero hidrofílico viscosizante.

13) Sistema según la reivindicación 12 en el que el polímero viscosizante se selecciona entre polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, quitosano, poloxámeros, polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

14) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, el que además comprende ácido hialurónico o cualquiera de sus sales.

15) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que las nanocápsulas tienen un tamaño medio comprendido entre 1 y 999 nm, preferentemente entre 50 y 800 nm, más preferentemente entre 200 y 700 nm.

16) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en el que las nanocápsulas tienen una carga superficial positiva, preferentemente representada por un potencial zeta comprendido entre +1mV y +70 mV.

17) Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que además comprende una molécula lipofílica biológicamente activa en la fase lipofílica de la nanocápsula seleccionada del grupo que consiste en proteínas, péptidos, lípidos, oligonucleótidos lipofilizados, corticosteroides, vitaminas lipofílicas, como A, D, K y E, agentes antifúngicos, agentes bacteriostáticos, agentes cicatrizantes, agentes antihistamínicos, agentes anestésicos, agentes antipruriginosos, agentes antipsoriásicos, agentes antibióticos, agentes antivirales, agentes antisépticos, agentes antiacnéicos, agentes despigmentantes, agentes antiseborreicos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y agentes antinflamatorios derivados del Capsicum.

18) Sistema según la reivindicación 17 en el que la molécula lipofílica es ciclosporina.

19) Sistema según la reivindicación 17 donde la molécula lipofílica es hidrocortisona, prednisona, fluticasona, prednisolona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, beclometasona, beclometasona dipropionato, preferentemente valerato de betametasona.

20) Composición farmacéutica que comprende un sistema tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y una molécula biológicamente activa capaz de prevenir, aliviar o curar enfermedades.

21) Composición según la reivindicación 20, para administración por vía oral, bucal, sublingual, tópica, ocular, nasal o vaginal. 22) Composición cosmética que comprende un sistema como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 19. 23) Composición según la reivindicación 22 que comprende una molécula lipofílica cosméticamente aceptable que se selecciona de entre agentes emolientes, conservantes, sustancias aromatizantes, agentes anti-acné, agentes antifúngicos, antioxidantes, desodorantes, antitranspirantes, agentes anticaspa, despigmentantes, agentes antiseborreicos, colorantes, bronceadores, absorbentes de luz UV, enzimas y sustancias aromatizantes.

24) Procedimiento para la preparación de un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende: a) preparación de la fase lipofílica mediante la disolución en un disolvente orgánico del componente fosfolipídico y del aceite, y opcionalmente una molécula lipofílica como ingrediente activo; b) preparación de la fase hidrofílica mediante la disolución en agua del quitosano y el compuesto polioxialquilenado; c) calentamiento de ambas fases a una temperatura comprendida entre 40 y 60ºC; d) mezclado de las fases lipofílica e hidrofílica bajo agitación con formación espontánea de las nanocápsulas; y e) eliminación del disolvente orgánico.