La presente invención se refiere a 4-clanopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 y a un procedimiento para su obtención

Síntesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.

Preparación y uso como precursores de compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 y a un procedimiento para su obtención. La invención se refiere asimismo al empleo de los 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 como intermedios de síntesis en la obtención de compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos.

Estado de la técnica

Las Proteína Quinasas (PKs) se hallan implicadas en procesos tan diversos como la angiogénesis, restenosis, arteriosclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento tumoral. En consecuencia, el desarrollo de inhibidores selectivos de PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. Los compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables han demostrado ser inhibidores selectivos de diversas proteína quinasas. Concretamente KDR (kinase insert domaincontainig receptor) y FGFR (fibroblast growth factor receptor) quinasas (US709833B2). Este hecho hace que estos compuestos dihidropiridinónicos 3 tengan actividad antiproliferativa y por lo tanto sean útiles en el tratamiento o control del cáncer, concretamente en el caso de tumores sólidos.

Estos compuestos de fórmula general 3 donde R₄ puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no y R₃ y Ar pueden ser arilo o heteroarilo sustituidos o no se obtienen en la actualidad a partir del uracilo en un mínimo de seis etapas sintéticas (US709833B2).

En este entorno Borrell y colaboradores (Nuria Mont, Jordi Teixidó, C. Oliver Kappe, José I. Borrell, Molecular Diversily 2003 7, 153-159) desarrollaron previamente una ruta sintética para la obtención de sistemas piridopirimidínicos referibles 11 por tratamiento de un éster α,β-insaturado 8 con un acetonitrilo con un sustituyente aceptor G (7a y 7b) y posteriormente con una guanidina o amidina sustituida 10.

Estos sistemas piridopirimidínicos 11 presentan un grupo amina o alcohol en posición 4 del anillo de pirimidina. Para obtener piridopirimidinas 3 con un H en posición 4 en lugar del alcohol o la amina es necesario utilizar un acetonitrilo en el que G fuese un grupo aldehído. Por lo tanto el compuesto a utilizar sería el cianoacetaldehído, compuesto no accesible sintéticamente. Una alternativa al uso de cianoacetaldehído es el 3,3-dimetoxipropanonitrilo 5 donde R₂ es Me, que presenta el grupo aldehído protegido en forma de acetal. El grupo acetal no es un aceptor al contrario que el aldehído por lo que la acidez de los H del metileno presente en el 3,3-dimetoxipropanonitrilo disminuye drásticamente respecto los acetonitrilos usados por Borrell y colaboradores. Éste hecho hace necesaria la búsqueda de una base más fuerte que el NaOMe usado por Borrell y colaboradores. El 3,3-dimetoxipropanonitrilo da una reacción de eliminación por tratamiento con bases fuertes o bajo catálisis ácida generando 3-metoxiacrilonitrilo (US 2002028962 (A1)). Sorprendentemente el uso de bases concretas como NaOH/DMF o t-ButOK/THF permiten la ionización del 3,3-dimetoxipropanonitrilo sin que tenga lugar la citada eliminación. Esto permite su uso para la obtención de 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 sobre los que se refiere la presente invención.

A la vista de lo expuesto anteriormente existe en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar una ruta sintética más sencilla para la obtención de sistemas 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3. Esta ruta sintética pasa por la obtención de 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 o 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2, pudiendo obtenerse compuestos de fórmula general 3 en dos etapas sintéticas.

Objeto de la invención

En un aspecto la invención se refiere por tanto a 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 donde

R₁ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

R₂ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro.

En otro aspecto la invención se refiere por tanto a 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 donde

R₁ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

R₂ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro.

En una realización preferida el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo formado por:

[1] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5,5-dimetoxipentanoato de metilo

[2] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-o-tolilpentanoato de etilo

[3] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(2-metoxifenil)pentanoato de metilo

[4] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(naftalen-1-il)pentanoato de metilo

[5] 4-ciano-5,5-dimetoxi-3-fenilpentanoato de metilo.

En una realización preferida el compuesto de fórmula 2 se selecciona del grupo formado por:

[6] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato de metilo

[7] 4-ciano-5-metoxi-2-o-tolilpent-4-enoato de etilo

[8] 4-ciano-5-metoxi-2-(2-metoxifenil)pent-4-enoato de metilo

[9] 4-ciano-5-metoxi-2-(naftalen-1-il)pent-4-enoato de metilo

[10] 4-ciano-5-metoxi-3-fenilpent-4-enoato de metilo.

En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento de obtención de los 4-cianopentanoatos sustituidos 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos 2 de fórmula general de la invención. Dicho procedimiento, en adelante procedimiento de la invención comprende tratar un éster α,β-insaturado de fórmula general 4 con un propionitrilo de fórmula general 5 en presencia de una base en un disolvente inerte. Cuando la reacción se lleva a cabo a bajas temperaturas (-78ºC) se obtiene mayoritariamente el 4-cianopentanoato sustituido de fórmula general 1 mientras que si la reacción se hace a temperaturas mayores (60ºC) el compuesto mayoritario es el 4-cianopentenoato sustituido de fórmula general 2. La obtención de 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 también es posible por calefacción de los 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 en presencia de una base. La reacción de adición conjugada se representa en el Esquema 1, donde R₁, R₂ y Ar tienen el significado anteriormente definido.

Esquema 1

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1. Compuesto de fórmula general 1,

donde,

R₁ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

R₂ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro.

2. Compuesto de fórmula general 2,

donde,

R₁ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

R₂ puede ser un radical alquilo C_1-6 y donde

Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro;

un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, haluro.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es arilo preferiblemente naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6 y haluro.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar es arilo preferiblemente naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6 y haluro.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo formado por:

[1] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5,5-dimetoxipentanoato de metilo

[2] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-o-tolilpentanoato de etilo

[3] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(2-metoxifenil)pentanoato de metilo

[4] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(naftalen-1-il)pentanoato de metilo

[5] 4-ciano-5,5-dimetoxi-3-fenilpentanoato de metilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado del grupo formado por:

[6] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato de metilo

[7] 4-ciano-5-metoxi-2-o-tolilpent-4-enoato de etilo

[8] 4-ciano-5-metoxi-2-(2-metoxifenil)pent-4-enoato de metilo

[9] 4-ciano-5-metoxi-2-(naftalen-1-il)pent-4-enoato de metilo

[10] 4-ciano-5-metoxi-3-fenilpent-4-enoato de metilo.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7 o 8, donde el alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico y el hidróxido alcalino es NaOH.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 10, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino.

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 10 o 11, donde el alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico y el hidróxido alcalino es NaOH.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general 3 donde R₄ es H, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 1 o 2 con un compuesto de fórmula general 6 o una sal de éste en presencia de una base.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R₄ es H según la reivindicación 13, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino, un carbonato o una amina.

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R₄ es H según la reivindicación 13 o 14, donde el alcóxido alcalino es NaOMe, el carbonato es Na₂CO₃ y la amina es piridina.

16. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R₄ es H que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.

17. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R₄ es H según la reivindicación 16 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base y a continuación con un compuesto de fórmula general 6 en presencia de una segunda base.

18. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R₄ es H según las reivindicaciones 16 y 17 donde la primera base se selecciona entre un un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino y la segunda base se selecciona entre un alcóxido alcalino, un carbonato o una amina.

19. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R₄ es H según cualquiera de las reivindicaciones de 16 a 18 donde el alcóxido alcalino es NaOMe o tert-butóxido potásico, el hidróxido alcalino es NaOH, el carbonato es Na₂CO₃ y la amina es piridina.

20. Empleo de un compuesto de fórmula general 3 donde R₄ es H como intermedio de síntesis en la preparación de un compuesto de fórmula general 3 donde R₄ puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no.