SALES METÁLICAS DE 2-(1H-TETRAZOL-5-IL) - 1,1-BIFENIL-4-CARBOXALDEHIDO.

Un proceso o método para la fabricación de una sal de un aldehído de la fórmula IA,

**(Ver fórmula)**o un tautómero de esta, en donde [Kat]n+ es un catión y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, que comprende la formación y el aislamiento de dicha sal a partir de una solución que comprende un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)**y un material que proporciona un catión

Resumen de la invención

La invención se relaciona con un método o proceso para la fabricación de agentes que bajan la presión sanguínea, 5 tales como valsartán, novedosos intermedios así como etapas del proceso en dicha síntesis.

Antecedentes de la Invención

La enzima, enzima que convierte la angiotensina (ACE) cataliza la hidrólisis de la Angiotensina I decapéptido con la Angiotensina II octapéptido. Esta última contribuye a un número de mecanismos fisiológicos que conducen a la elevación de la presión sanguínea. Muchos de estos mecanismos se inicializan, mediante el enlace de la Angiotensina II con el receptor AT1 de la Angiotensina.

Un número de inhibidores del enlace de la Angiotensina II con este receptor se conocen -por ejemplo valsartán, losartan, irbestan, candesartán cilexetil, tasosartan, telmisartán, eprosartán, zolasartan y saprisartán. Mediante el bloqueo del enlace y de esta manera la activación del receptor AT1, estos compuestos activos son capaces de bajar la presión sanguínea. Estos y otros compuestos comparables, por lo tanto, se conocen comúnmente como antagonistas del receptor de la angiotensina II o más recientemente como bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARBs).

A excepción del telmisartán, eprosartán y saprisartán, los compuestos mencionados comparten una característica estructural común en la forma de un farmacóforo de la siguiente fórmula parcial A,

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20 donde la línea ondulada indica el lugar de enlace con el resto de la molécula (que también puede estar presente en forma tautomérica, ya sea en equilibrio o totalmente, con el hidrógeno en el anillo tetrazolil en el 1-en lugar de la posición 2-de ese anillo; lo mismo también es cierto para cualquier compuesto mencionado a continuación donde dicho tautomerismo es posible y por lo tanto no será mencionado específicamente, en cualquier caso).

PCT application WO 05/014602 A1 describe un proceso para la fabricación de intermedios útiles en la síntesis de esta fracción común y los compuestos activos farmacéuticamente finales, tales como los ARBs mencionados anteriormente, por ejemplo el valsartán. Allí se describe, la síntesis de un aldehído de la fórmula I,

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el cual además se hace reaccionar con varias sustancias farmacéuticamente activas tales como los ARBs, por ejemplo valsartán, directamente o vía una o más etapas de reacción e intermedios.

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WO 2004/026847 también revela un proceso para la fabricación del valsartán en donde un aldehído de fórmula I, como se describe anteriormente, es un intermedio clave. El método de preparación del valsartán de acuerdo con WO 2004/026847 comprende una aminación reductiva del aldehído de fórmula I, seguido por la elaboración de la amina secundaria resultante en valsartán.

En una reacción descrita en WO 2005/014602, el producto crudo de la fórmula I que se obtiene después de la oxidación del precursor hidroximetilo con el aldehído de la fórmula I, se utiliza en una posterior aminación reductiva, por ejemplo, con L-valina.

Cuando el aldehído de la fórmula 1 se produce y se utiliza en la posterior etapa de reacción, esto, en el caso de una producción a escala industrial, comprende una cantidad significante de agua, es decir, hasta ahora se ha considerado conveniente utilizar dicho aldehído en forma "húmeda".

Un problema que se resuelve mediante la presente invención es encontrar un proceso aún mejor y/o intermedios que permitan mejorar el proceso de fabricación de ARBs, especialmente valsartán, es decir especialmente útil para los procesos de fabricación a una escala industrial.

Descripción general de la invención

En la actualidad se ha encontrado sorprendentemente que el proceso se puede realizar aún más ventajosamente mediante el uso de sales del aldehído de la fórmula I, de tal manera que permite el uso, mucho más conveniente, del aldehído en forma seca. Esto permite una producción mejorada a gran escala en la industria e incluso un mejor manejo en este proceso de fabricación. El uso de las sales del compuesto de la fórmula I, hace posible fabricar productos farmacéuticos que comprenden un farmacóforo de la fórmula A, mostrado anteriormente mediante un proceso de acuerdo con la invención que comprende la fabricación de un intermedio de la fórmula I, como anión con un catión y de esta manera en la forma de una sal, especialmente de la fórmula IA mostrada a continuación.

Tales sales son muy estables, se pueden secar muy convenientemente y su uso en forma seca en la etapa posterior permite un proceso muy bien definido, que conduce a cantidades muy bajas de impurezas tales como materiales iniciales en los intermedios posteriores y de esta manera facilita el uso de estos intermedios posteriores en la síntesis de los productos finales.

Las sales de un aldehído de la fórmula I se pueden secar, manipular, almacenar, transportar, procesar y/o hacer reaccionar en grandes cantidades. Permiten las reacciones posteriores, por ejemplo la aminación reductiva como se describe anteriormente y a continuación, una producción y/o calidad mejorada del producto consecutivo obtenido, facilitando así un diseño del proceso económico y mejorado ecológicamente (con menos subproductos y de esta manera menos desechos y energía (por ejemplo para el desarrollo) se necesitan). De esta manera contribuyen a un proceso seguro y ventajoso.

Descripción detallada de la invención

La invención se relaciona con un proceso o método para la fabricación de una sal de un aldehído de la fórmula IA,

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o un tautómero de este, en donde [Kat]n+ es un catión y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 1, 2 o 3, que comprende la formación y aislamiento de dicha sal a partir de una solución que comprende un compuesto de la fórmula I, como se muestra anteriormente y un material que proporciona un catión.

[Kat]n+ es preferiblemente un catión seleccionado de al menos uno de los cationes de metal alcalino, tales como litio, sodio, potasio, rubidio o cesio (n = 1), cationes de metal alcalinotérreo, tales como magnesio, calcio, estroncio o bario (n = 2), cationes de aluminio, cationes de indio y cationes de galio, un catión de otros metales de la tabla periódica de los elementos, tales como molibdeno, tungsteno, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, y cationes de amonio sustituidos o no sustituidos, por ejemplo el ion de amonio, cationes de amonio sustituidos, tales

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como cationes de amonio mono-, di-, tri-o preferiblemente tetra-sustituidos donde los sustituyentes son preferiblemente fracciones orgánicas unidas vía un átomo de carbono y pueden, por ejemplo, ser seleccionados de alquilo, tal como alquilo C1-C20, arilo, tal como mono-, bi-o tricíclico arilo con 6 a 20 átomos en el anillo, arilo-alquilo, en donde arilo y alquilo son preferiblemente como se acaban de definir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo-alquilo, en donde cicloalquilo y alquilo son preferiblemente como se acaban de definir, heterociclil en donde heterociclil preferiblemente es un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, que tiene 3 a 20 átomos en el anillo y al menos uno, preferiblemente hasta tres, átomos en el anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno o preferiblemente oxígeno o azufre, heterociclil alquilo en donde heterociclil y alquilo son preferiblemente como se acaban de definir, o el nitrógeno de amonio puede ser parte de un anillo, por ejemplo como parte de un heterociclo, por ejemplo un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo en donde al menos uno, preferiblemente hasta tres, átomos en el anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo esté presente.

Un material que proporciona un catión puede ser cualquier tipo de sal o una resina de intercambio catiónico; se prefiere como una sal, una sal básica de un metal (especialmente uno que forma un catión [Kat]n+, según se describe anteriormente como preferido) o catión de amonio sustituido o no sustituido (especialmente como se describe para un catión [Kat]n+ como preferido anteriormente), especialmente... [Seguir leyendo]

1. Un proceso o método para la fabricación de una sal de un aldehído de la fórmula IA,

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o un tautómero de esta, en donde [Kat]n+ es un catión y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, que comprende la formación y el aislamiento de dicha sal a partir de una solución que comprende un compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

y un material que proporciona un catión.

2. El proceso o método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula IA [Kat]n+ es un catión seleccionado del grupo que consiste de al menos uno de los cationes de metal alcalino con n = 1, cationes de metal 10 alcalinotérreo con n = 2, cationes de aluminio, cationes de indio, cationes de galio, cationes de molibdeno, cationes de tungsteno, cationes de manganeso, cationes de hierro, cationes de cobalto, cationes de níquel, cationes de cobre, cationes de zinc, y cationes de amonio sustituidos o no sustituidos, por ejemplo el ion de amonio o los cationes de amonio sustituidos, especialmente cationes de amonio mono-, di-, tri-o preferiblemente tetrasustituidos donde los sustituyentes son preferiblemente fracciones orgánicas unidas vía un átomo de carbono y puede, por 15 ejemplo, ser seleccionado del grupo que consiste de alquilo, tal como alquilo C1-C20, arilo, tal como arilo mono-, bi-o tricíclico con 6 a 20 átomos en el anillo, arilo-alquilo, en donde el arilo y alquilo son preferiblemente como se acaban de definir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo C3-C2, cicloalquilo-alquilo, en donde cicloalquilo y alquilo son preferiblemente como se acaban de definir, heterociclil en donde heterociclil preferiblemente es un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado que tiene 3 a 20 átomos en el anillo y al 20 menos uno, por ejemplo hasta tres, átomos en el anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno o preferiblemente oxígeno o azufre, y heterociclil-alquilo en donde heterociclil y alquilo son preferiblemente como se acaban de definir, o el nitrógeno de amonio puede ser parte de un anillo, por ejemplo como parte de un heterociclo, por ejemplo un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado que tiene 3 a 20 átomos en el anillo en donde al menos uno, preferiblemente hasta tres, átomos en el anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo esté presente.

3. Un proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el material que proporciona el catión es una sal, un metal, un hidruro metálico o una resina de intercambio catiónico.

4. Un proceso o método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal es una sal básica de un metal o de un catión de amonio sustituido o no sustituido, preferiblemente con un metal o catión como se describe para (Kat]n+ en la fórmula IA en la reivindicación 2, especialmente una sal de adición de ácido de un ácido inorgánico u orgánico débil, por ejemplo de un ácido carbónico, un fosfato o especialmente un carbonato, o más preferiblemente una

5 hidróxido o sal alcoholato, donde como una sal alcoholato, el anión de un alcohol aromático, alicíclico, aromáticoalifático, alicíclico-alifático o preferiblemente un alcohol alifático, cada uno de los cuales puede tener preferiblemente hasta 20, más preferiblemente hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo el anión de un alcohol alquilo con hasta 20, preferiblemente hasta siete átomos de carbono, más preferiblemente por ejemplo el anión de metanol o etanol, se prefiere.

5. El proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formación o la formación de una sal de la fórmula IA se lleva a cabo mediante la disolución de un compuesto de la fórmula I,

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y un material que forma un catión, especialmente el material que forma un catión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en uno o más solventes o diluentes y el aislamiento de una sal de la fórmula IA seguido, 15 especialmente por la distribución, neutralización, cristalización, re-cristalización, digestión, cromatografía, evaporación, secado, filtración, lavado, centrifugación o una combinación de dos o más de estos métodos.

6. Una sal de la fórmula IA,

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o un tautómero de este, en donde [Kat]n+ es un catión y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

7. Una sal de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 6, en donde [Kat]n+ es un catión de metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio, rubidio o cesio (n = 1), un catión de metal alcalinotérreo, tal como magnesio, calcio, estroncio o bario (n = 2), un catión de aluminio, un catión de indio, un catión de galio, un catión de molibdeno, un catión de tungsteno, un catión de manganeso, un catión de hierro, un catión de cobalto, un catión de níquel, un catión de cobre, un catión de zinc o un catión de amonio sustituido o no sustituido, especialmente como se define en la reivindicación 2.

8. Una sal de la fórmula IA, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, seleccionada del grupo que consiste de sales con los siguientes nombres:

sal de potasio de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldehido,

sal de sodio de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldehido y sal de litio de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldehido.

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende la fabricación de un compuesto de la fórmula I, como se proporciona en la reivindicación 5, mediante la oxidación de un compuesto hidroximetilo de la fórmula II,

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o una sal de este, con un compuesto de la fórmula I, que luego en el mismo recipiente de reacción o después del aislamiento del material crudo, se puede hacer reaccionar de acuerdo con la presente invención con una sal de la fórmula IA.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende la formación de un compuesto de la fórmula II como se proporciona en la reivindicación 9, mediante la reacción de un cianuro de la fórmula III,

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con una azida de la fórmula (R1)(R2)-M-N3 en donde R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, un residuo orgánico, especialmente alquilo C1-C8, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo o noctilo; alquenilo C3-C7, tal como alilo o crotílico; cicloalquilo C3-C7, tal como ciclohexilo; fenil-alquilo C1-C4, tal como benzilo o 2-fenetilo; fenil-alquenilo C2-C5, tal como cinamilo; cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8, tal como ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo; o fenil-alquenilo C2-C5; y M es boro o aluminio.

11. Un proceso o método para la fabricación de un producto farmacéutico, que comprende el uso de una sal de la fórmula IA, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.

12. El proceso o método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el producto farmacéutico es un bloqueador del receptor de la angiotensina, preferiblemente el valsartán.

13. El proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, que comprende el uso de una sal de la fórmula IA, obtenida de acuerdo con un método o proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, más preferiblemente obtenida de acuerdo con la reivindicación 9, más preferiblemente de acuerdo con la reivindicación 10.

14. Un proceso de método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para la producción de valsartán de la fórmula VII.

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o una sal de este, que comprende a) la reacción de una sal de la fórmula IA con un derivado de la valina de la fórmula IV,

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o una sal de este, en donde Rz1 es un hidrógeno o un grupo protector carboxi, bajo condiciones de aminación reductiva;

b) la acilación de un compuesto resultante de la fórmula (V),

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en donde Rz1 es como se define para un compuesto de la fórmula IV, o una sal de este, con un compuesto de la 10 fórmula VI

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en donde Rz2 es un grupo activador; y la eliminación de cualquier grupo(s) protector(s) presente(s).