SALES DE BENZODIAZEPINA DE ACTUACIÓN CORTA Y SUS FORMAS POLIMÓRFICAS.

Una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I):

Sales de benzodiazepina de actuación corta y sus formas polimórficas.

Esta inversión se refiere a sales de benzodiazepina de actuación corta y al uso de las sales como medicamentos, en particular para fines sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsivos.

La patente europea nº 1.183.243 describe benzodiazepinas de actuación corta que incluyen un resto de éster de ácido carboxílico y son inactivadas por esterasas de tejidos no específicos. Está previsto que un mecanismo de eliminación independiente de órganos sea característico de estas benzodiazepinas, proporcionando un perfil farmacodinámico más predecible y reproducible. Los compuestos son adecuados para fines terapéuticos que incluyen fines sedantes-hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivos. Los compuestos son antidepresivos del CNS de actuación corta que son útiles para ser administrados por vía intravenosa en los siguientes estados clínicos: sedación pre-operatoria, ansiolisis y un uso amnésico para acontecimientos perioperatorios; sedación consciente durante procedimientos de diagnóstico corto, operatorios o endoscópicos; como un componente para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general antes y/o de forma simultánea con la administración de otros agentes anestésicos o analgésicos o sedación ICU.

Uno de los compuestos descritos en el documento EP 1.183.243 (en el ejemplo IC-8, página 36) es 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazol[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo, como se muestra en la fórmula (I) siguiente:

Aunque la base libre de fórmula (I) es estable cuando es almacenada a 5ºC, las muestras almacenadas a 40ºC/75% de humedad relativa (abierta) se observó que eran delicuescentes, se volvían de color amarillo a naranja y mostraban disminuciones apreciables en el contenido en relación al inicial (véase el ejemplo 1 siguiente).

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) forma sales de mono-(ácido bencenosulfónico)-besilato altamente cristalinas que son fácilmente aisladas en una amplia gama de disolventes farmacéuticamente aceptables y muestran una buena estabilidad térmica, una baja higroscopicidad y una elevada solubilidad acuosa.

Según la invención, se proporciona una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I). Preferentemente, la sal es una sal cristalina. Preferentemente, la sal cristalina tiene una estequiometría de 1:1 de compuesto de fórmula (I): besilato. La preparación y caracterización de las formas polimorfas de las sales de besilato se describe en los ejemplos posteriores.

Según la invención, se proporciona un polimorfo cristalino de sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) (denominado en la presente memoria descriptiva forma 1 de besilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos para rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 7,3, 7,8 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7 ó 15,6 grados dos-teta.

Preferentemente, el polimorfo cristalino de forma 1 de besilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7, y 15,6 grados dos-teta.

Más preferentemente, el polimorfo cristalino de forma 1 de besilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos característicos a: 7,25(10,60), 7,84(72,60), 9,36 (12,10), 12,13(32,50), 14,06(48,50), 14,41(74,30), 14,70 (50,70), 15,60(26,90) [grados de ángulo dos-teta (porcentaje de intensidad relativa)].

Preferentemente, el polimorfo cristalino de forma 1 de besilato tiene una temperatura de fusión de aparición por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de 187-204ºC, preferentemente de aproximadamente 191-192ºC.

Una estructura cristalina de la forma 1 ha sido resuelta a 190ºK (factor R de 6,3). La forma 1 tiene una estequiometría de 1:1 de compuesto:besilato. Su unidad asimétrica cristalográfica contiene dos moléculas de compuestos independientes y dos moléculas de besilato. Las dos moléculas de compuestos independientes están protonadas de forma única en el anillo de imidazol. La estructura cristalina tiene unas dimensiones de la celda unitaria de a = 7,6868 Å, b = 29,2607 Å, c = 12,3756 Å, α =90º, β = 97,7880º γ = 90º y el grupo espacial de P2₁. La estructura cristalina es descrita más en detalle en el ejemplo 9 y las coordenadas cristalográficas se proporcionan en la tabla 17. Las longitudes y ángulos del enlace para la forma 1 se proporcionan en las Tablas 19 y 20, respectivamente.

Según la invención, se proporciona una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo cristalino que comprende un cristal con dimensiones de celdas unitarias de a = 7,6868 Å, b = 29,2607 Å, c = 12,3756 Å, α = 90º, β = 97,7880º γ=90º.

Se proporciona también según la invención una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo cristalino que tiene una estructura cristalina definida por las coordenadas estructurales mostradas en la Tabla 17.

Se proporciona adicionalmente según la invención una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) con longitudes y ángulos de enlaces como los mostrados en las Tablas 19 y 20, respectivamente.

Se proporciona adicionalmente según la invención un polimorfo cristalinos de una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) (denominada en la presente memoria descriptiva forma 2 de besilato) que exhibe un modelo de XRPD que comprende un pico característico a aproximadamente 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 ó 15,9 grados dos-teta.

Preferentemente, el polimorfo cristalino de forma 2 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 8,6, 10,5, 12,0, 13,1 14,4 y 15,9 grados dos-teta.

Más preferentemente, el polimorfo cristalino de forma 2 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a 8,64(17,60), 10,46(21,00), 12,03(22.80), 13,14(27,70), 14,42(11,20), 15,91(100,00) [grados del ángulo dos-teta (porcentaje de intensidad relativa)].

Preferentemente, el polimorfo cristalino de forma 2 de besilato tiene una temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de 170-200ºC, preferentemente de aproximadamente 180ºC.

Ha sido resuelta una estructura cristalina de forma 2 a 190ºK (factor R de 3,8). La forma 2 tiene una estequiometría de 1:1 de compuesto:besilato. Su unidad asimétrica cristalográfica contiene una molécula de compuesto y una molécula de besilato. La molécula de compuesto está protonada de forma única en el anillo de imidazol. La estructura cristalina tiene dimensiones de las celdas de a=8,92130 Å, b = 11,1536 Å, c = 25,8345 Å, α = 90º, β = 90º γ = 90º y un grupo espacial de P2₁2₁2₁. La estructura cristalina se describe más en detalle en el ejemplo 10 y las coordenadas cristalográficas se proporcionan en la Tabla 18. Las longitudes y los ángulos de los enlaces para la forma 2 se proporcionan en las Tablas 21 y 22, respectivamente.

Según la invención se proporciona una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo cristalino que comprende un cristal con dimensiones de las celdas unitarias de a = 8,92130 Å, b = 11,1536 Å, c = 25,8345 Å, α = 90º, β = 90º γ = 90º.

Se proporciona también según la invención una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo cristalino que tiene una estructura cristalina definida por las coordenadas estructurales mostradas en la Tabla 18.

Se proporciona adicionalmente según la invención una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) con longitudes y ángulos de enlace como se muestran en las Tablas 21 y 22, respectivamente.

Se proporciona adicionalmente según la invención un polimorfo cristalino de una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) (denominada en la presente memoria descriptiva forma 3 de besilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos para rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 7,6, 11,2 12,4, 14,6, 15,2, 16,4 ó 17,7 grados dos-teta.

Preferentemente, el polimorfo cristalino...

1. Una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I):

2. Una sal según la reivindicación 1, que es una sal cristalina.

3. Una sal de besilato según la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 7,3, 7,8, 9,4, 12,1 14,1, 14,4, 14,7 y 15,6 grados dos-teta.

4. Una sal de besilato según la reivindicación 2 ó 3, que es un polimorfo cristalino que comprende un cristal con dimensiones de celdas unitarias de a = 7,6868 Å, b = 29,2607 Å, c = 12,3756 Å, α = 90ºC, β = 97,7880º, γ = 90º.

(Tabla pasa a página siguiente)

5. Una sal de besilato según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que es un polimorfo cristalino que tiene una estructura cristalina definida por las coordenadas estructurales mostradas en la Tabla siguiente:

6. Una sal de besilato según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que es un polimorfo cristalino que tiene una estructura cristalina con longitudes y ángulos de enlaces como se muestran en las Tablas siguientes:

Longitudes de enlaces:

(Continuación)

Ángulos:

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

7. Una sal de besilato la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4, y 15,9 grados dos-teta.

8. Una sal de besilato la reivindicación 2 ó 7, que es un polimorfo cristalino que comprende un cristal con dimensiones de celdas unitarias de a = 8,92130 Å, b = 11,1536 Å, c = 25,8345 Å, α = 90º, β = 90º, γ = 90º.

(Tabla pasa a página siguiente)

9. Una sal de besilato según cualquiera de las reivindicaciones 2, 7 ó 8, que es un polimorfo cristalino que tiene una estructura cristalina definida por las coordenadas estructurales mostradas en la Tabla siguiente:

10. Una sal de besilato según cualquiera de las reivindicaciones 2, 7 ó 9, que es un polimorfo cristalino que tiene una estructura cristalina con longitudes y ángulos de enlaces como se muestran en las Tablas siguientes:

Longitudes de enlaces:

Ángulos:

(Continuación)

11. Una sal de besilato según la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino de sal de besilato de un compuesto de fórmula (I), que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2 16,4 y 17,7 grados dos-teta.

12. Una sal de besilato según cualquiera de las reivindicaciones 2, que es un polimorfo cristalino de una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a 7,6, 10,8, 15,2 15,9 y 22,0 grados dos-teta.

13. Una composición farmacéutica, que comprende una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para ser usada como un medicamento.

15. Uso de una cantidad sedante o hipnótica de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la elaboración de un medicamento para producir sedación o hipnosis o ansiolisis o relajación muscular o para tratar convulsiones en un sujeto.

16. Un método para preparar una sal según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido benceno-sulfónico.

17. Un método según la reivindicación 16, que comprende poner en contacto la base libre con ácido benceno-sulfónico en solución para provocar la formación de un precipitado de la sal de besilato.

18. Un método según la reivindicación 17, que comprende adicionalmente aislar el precipitado.

19. Un método según la reivindicación 17 ó 18, en el que la base libre se disuelve en tolueno o acetato de etilo.

20. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el ácido benceno-sulfónico se disuelve en etanol.

21. Un método según la reivindicación 17, para prepara una sal según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que comprende poner en contacto una solución de una base libre de un compuesto de fórmula (I) en tolueno, acetato de etilo, acetona, acetato de isopropilo o formiato de etilo con una solución de ácido benceno-sulfónico en etanol para provocar la formación de un precipitado de la sal.

22. Un método según la reivindicación 17, para preparar una sal según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que comprende poner en contacto una solución de una base libre de un compuesto de fórmula (I) en metanol con una solución de ácido benceno-sulfónico en etanol para provocar la formación de un precipitado de la sal.

23. Un método para preparar una sal según la reivindicación 11, que comprende sembrar, con una sal cristalina de forma 1 de besilato de un compuesto de fórmula (I), una solución de filtrado separada del precipitado formado poniendo en contacto una solución de un compuesto de fórmula (I) en acetato de etilo con una solución de ácido benceno-sulfónico en etanol, para producir el polimorfo cristalino.

24. Un método para preparar una sal según la reivindicación 12, que comprende recristalizar una sal cristalina de forma 1 de besilato de un compuesto de fórmula (I) en acetato de isopropilo/etanol.

25. Un método para preparar una sal según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, que comprende cristalizar un compuesto de besilato de fórmula (I) en un disolvente o en una mezcla de disolvente/anti-disolvente o disolvente/co-disolvente.

26. Una cantidad sedante o hipnótica eficaz de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para ser usada en un método para producir sedación o hipnosis o para inducir ansiolisis o relajación muscular o para tratar convulsiones en un sujeto.