El compuesto 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-(1-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a derivados de la quinolina, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central y periféricos. Esta invención se refiere también al uso de estos compuestos en combinación con uno o múltiples agentes adicionales del SNC, destinado a potenciar los efectos de los restantes agentes del SNC. Los compuestos de esta invención también son útiles como sondas para localizar los receptores de la superficie celular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores de taquinina son las dianas de una familia de péptidos relacionados estructuralmente, que incluyen la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), conjuntamente designadas como "taquininas." Las taquininas se sintetizan en el sistema nervioso central (SNC) y en los tejidos periféricos, en donde ejercen una serie de actividades biológicas. Se conocen tres taquininas, que se designan como receptores de neuroquinina-1 (NK-1), neuroquinina-2 (NK-2) y neuroquinina-3 (NK-3). Los receptores de NK-1 y NK-2 se expresan en una extensa variedad de tejidos periféricos, y los receptores de NK-1 se expresan igualmente en el SNC, en tanto que los receptores de NK-3 se expresan principalmente en el SNC.

Los receptores de neuroquinina actúan como mediadores en una serie de efectos biológicos estimulados por la taquinina, que incluyen: transmisión de señales neuronales de excitación en el SNC y en la periferia (por ejemplo, señales de dolor), modulación de la actividad contráctil de la musculatura lisa, modulación de las respuestas inmunitaria e inflamatoria, inducción de efectos hipotensivos a través de la dilatación de los vasos sanguíneos periféricos, y estimulación de la secreción de glándulas endocrinas y exocrinas.

En el SNC, se ha demostrado que la activación de los receptores NK-3 modula la liberación de dopamina, acetilcolina y serotonina, lo que permite sugerir una utilidad terapéutica de los ligandos de NK-3 para el tratamiento de una variedad de trastornos, incluidos la ansiedad, depresión, esquizofrenia y obesidad. Estudios en el cerebro de primates han demostrado la presencia de ARNm de NK-3 en diversas regiones importantes para estos trastornos. Estudios en la rata han demostrado que los receptores NK-3 están localizados en neuronas que contienen MCH en el hipotálamo lateral y la zona incerta, lo que indica nuevamente la utilidad terapéutica de los ligandos de NK-3 contra la obesidad.

Se han desarrollado ligandos no peptídicos para cada uno de los receptores de taquinina, si bien los antagonistas no peptídicos de receptores NK-3 adolecen de una serie de problemas tales como selectividad de especie, que limita el potencial para evaluar estos compuestos en numerosos modelos de enfermedad apropiados. Por lo tanto, resultan deseables nuevos ligandos no peptídicos del receptor NK-3 para ser usados como agentes terapéuticos, y como instrumentos para investigar las consecuencias biológicas de la modulación de receptores NK-3.

El documento WO9532948 A1 describe derivados de quinolina como antagonistas del receptor NK-3 de taquinina, útiles para tratar, entre otros problemas, trastornos pulmonares, trastornos del SNC y trastornos neurodegenerativos. La publicación Journal of Medicinal Chemistry 1999, vol 42, páginas 1053-1065 describe el descubrimiento de una nueva clase de antagonistas no peptídicos selectivos para el receptor humano de neuroquinina-3, y la identificación de (S)-N(1-fenilpropil)-3 -hidroxi-2-fenilquinolina-4-carboxamida (SB 223412). El documento WO0238548 A1 describe derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonistas del receptor NK-3 y NK-2 y su uso en medicina. El documento WO9719926 A1 describe derivados de quinolina-4-carboxamida, su preparación y su uso como antagonistas de los receptores de neuroquinina 3 (NK-3) y neuroquinina 2 (NK-2).

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se describen compuestos, en particular derivados de quinolina, que muestran afinidad por los receptores NK-3 (NK-3r). Estos compuestos tienen potencial para el tratamiento de una extensa gama de enfermedades, trastornos y afecciones que incluyen, sin limitaciones, depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos cognitivos, psicosis, obesidad, enfermedades inflamatorias que incluyen el síndrome del intestino irritable y trastorno del intestino inflamatorio, vómitos, pre-eclampsia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos asociados con un exceso de gonadotropinas y/o andrógenos, incluida la dismenorrea, hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata y cáncer de testículo, en los que la modulación de la actividad de los receptores NK-3 es beneficiosa.

Los ligandos de receptores NK-3 descritos y los estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sus sales farmacéuticamente aceptables son compuestos de Fórmula I,

**(Ver fórmula)**

seleccionado de: 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-(1-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Así mismo, se describen composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos, ya sea solos o en combinación con otros compuestos o sustancias terapéuticamente activas, procedimientos e intermedios usados para prepararlos, sus usos como medicamentos, su uso en la fabricación de medicamentos, y sus usos con fines diagnósticos y analíticos. De manera particular, se describen compuestos, composiciones que los contienen y su uso para tratar o prevenir afecciones y trastornos asociados con una amplia gama de enfermedades o trastornos en los que se considera que intervienen los receptores NK-3. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

**(Ver fórmula)**

seleccionado de: 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-(1-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de que pueden ser más solubles, ser más fácilmente absorbibles y más eficaces in vivo, producir menos efectos secundarios, ser menos tóxicos, ser más potentes, más selectivos, tener una mayor duración de acción, sufrir un metabolismo menor y/o tener un perfil farmacocinético mejor, o disponer de otras propiedades farmacológicas o físico-químicas útiles con respecto a los compuestos conocidos. Mediante los ensayos de actividad funcional descritos en este documento, se pondrá de manifiesto que los compuestos de la invención y los compuestos de referencia tienen valores de CI50 menores que aproximadamente 1 µM para los receptores NK-3, y se demostrará que muchos compuestos tienen una CI50 menor que aproximadamente 100 nM para los receptores NK-3.

ABREVIATURAS Y DEFINICIONES

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, alquilo C1-6 incluye, sin estar limitado a 35 ellos, restos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, y los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada.

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye, sin estar limitado a ellos, restos -O-metilo, -O-etilo, -O-n-propilo, -O-n-butilo, -O-i-propilo, -O-i-butilo, -O-t-butilo, -O-s-butilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, y los grupos alcoxi pueden ser de cadena lineal o ramificada.

Como se usa en este documento, los grupos cicloalquilo C3-6 incluyen, sin estar limitados a ellos, los restos cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, alquenilo C2-6 incluye, sin estar limitado a ellos, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo.

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, alquinilo C2-6 incluye, sin estar limitado a ellos, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, halo o halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo; Tal como se usa en este documento, arilo incluye fenilo y naftilo; Tal como se usa en este documento, los... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-(1-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que es 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]quinolina-4carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, lubricante o vehículo farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para usar en el tratamiento o la profilaxis de la depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos cognitivos, psicosis, obesidad, enfermedades inflamatorias, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatorio, vómitos, preeclampsia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos asociados con un exceso de gonadotropinas o andrógenos, incluida la dismenorrea, la hiperplasia prostática benigna, el cáncer de próstata o el cáncer de testículo.