PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS FARMACÉUTICOS.

Procedimiento para la preparación de productos intermedios farmacéuticos. La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de ciclopropil-bencil-cetona de fórmula general (II) mediante la reacción del reactivo de Grignard preparados a partir de compuestos de fórmula (V) y compuestos de dialquilamida del ácido ciclopropanocarboxílico de fórmula (IV) que se puede aplicar preferentemente a escala industrial. Antecedentes de la invención ES 2 368 860 T3 Los compuestos de ciclopropil-bencil-cetona de fórmula general (II) son los compuestos de partida importantes de derivados de tetrahidro-tienopiridina, que se utilizan en terapia farmacéutica. Uno de los representantes más importantes de los derivados de tetrahidro-tienopiridina es el compuesto de fórmula (I), es decir, el acetato de 5-[2 ­ ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-piridina-2-ilo, que presenta la denominación internacional no registrada de prasugrel, utilizado para la prevención y el tratamiento de la trombosis y el tromboembolismo. El inhibidor de plaquetas prasugrel, sus derivados, y el procedimiento para su preparación fue descrito por primera vez por la patente húngara nº 218.785 y la patente húngara nº 211.876. El objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de ciclopropil-bencil-cetona de fórmula (II) de alta pureza, que constituyen una muy parte importante de la estructura de los compuestos mencionados anteriormente. El procedimiento se puede aplicar muy bien a escala industrial. En el procedimiento de preparación del prasugrel, y los compuestos inhibidores de plaquetas eficaces que presentan una estructura química similar, los productos intermedios clave son los compuestos cetónicos de fórmula general (II), que pueden presentar diferentes sustituyentes en el anillo aromático. Los representantes más importantes de estos compuestos son los derivados halogenados sustituidos, especialmente los sustituidos por átomos de cloro o flúor. En la bibliografía sólo unos pocos procedimientos de preparación de estos derivados es conocido que son estrictamente aplicables a escala industrial. Según el procedimiento de preparación descrito en la patente húngara nº 218.785 y la patente húngara nº 211.876 los compuestos ciclopropil-bencil-cetona de fórmula (II) se preparan por la reacción del bromuro de 2-fluorobencil magnesio o del bromuro de 2-clorobencil magnesio y ciclopropanocarbonitrilo. La reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición del éter dietílico, y el complejo obtenido se enfría con cloruro amónico acuoso, se extrae el producto y se purifica por cromatografía en columna. El rendimiento del proceso es del 70% o 69%, respectivamente. La patente húngara nº 21.876 describe también otro proceso, en el que el compuesto de halogenuro de 2-fluorobencil-magnesio se hace reaccionar, en vez del ciclopropanocarbonitrilo, con un cloruro de ácido, por ejemplo cloruro de ciclobutanocarbonilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura muy baja (-70 º C), y el producto puro se obtiene por extracción y purificación por cromatografía en columna. El rendimiento del proceso es muy bajo, 39%. En las reacciones de Grignard mencionadas anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (II) es posible que los reactivos del éster, nitrilo o cloruro de ácido reaccionen con dos equivalentes del reactivo de Grignard, en lugar de uno. Estas reacciones reducen el rendimiento del proceso de fabricación, y algunos subproductos, que contienen un grupo hidroxilo, pueden originarse en el proceso. En los procedimientos de preparación descritos en las patentes húngaras nº 218.785 y nº 211.876, los reactivos de Grignard se obtienen a partir de los derivados de bromo. Según la presente invención, en el procedimiento de preparación de los compuestos de ciclopropil-bencil-cetona de fórmula (II), el reactivo de Grignard se obtiene a partir del cloruro de 2-fluorobenciol más adecuado y más económico en lugar del bromuro de 2-fluorobencilo. Entre los derivados halogenados, la utilización de derivados de cloro es más económica, porque son más baratos y la cantidad aplicada es inferior, porque presentan un peso molecular más bajo que los derivados de bromo. Los procedimientos de preparación descritos en la patente húngara nº 211.876 no son adecuados para la preparación de un fármaco a escala industrial, debido a que la purificación se lleva a cabo por cromatografía en columna y este proceso de purificación no es adecuado para la preparación de una gran cantidad del producto final. Se necesita una gran cantidad de reactivos para la purificación por lo tanto, el proceso es más caro y además muy contaminante para el medio ambiente. Otra desventaja de las reacciones conocidas en la bibliografía es la de los derivados de ácido carboxílico, a saber, los cloruros de ácido y anhídridos, véase la descripción de la patente húngara nº 211.876, reaccionan con bromuro de bencilmagnesio a una temperatura muy baja, entre -70 y -50°C. Por lo tanto, estos procesos, más allá de las dificultades causadas por la purificación de cromatografía en columna, son apenas aplicables a escala industrial y 2 son reacciones consumidoras de energía y costosas. En la patente US nº 5.874.581 se describe un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (III), en la que dos equivalentes de cloruro de 2-propil-magnesio reaccionan con el ácido 2-fluoroacético en tetrahidrofurano, 5 en el punto de ebullición del disolvente. El complejo obtenido se hace reaccionar a una temperatura de 5°C con ciclopropanocarboxilato de etilo o metilo. La mezcla de reacción se agita durante tres horas y el ácido clorhídrico se añade, a continuación, la mezcla se neutraliza, se extrae, se evapora, y finalmente se obtienen las fracciones al vacío. 10 La desventaja del procedimiento de preparación descrito en la patente US nº 5.874.581 es que en la síntesis se utilizan materiales de partida muy costosos y más de dos equivalentes del reactivo de Grignard. El rendimiento de la reacción es del 56%, la pureza del producto final no se menciona. El objetivo de la presente invención consiste en evitar las desventajas de los procesos anteriores y desarrollar un 15 procedimiento de preparación sencillo y económico con buen rendimiento, que evite la purificación por cromatografía en columna y que puede ser aplicado ventajosamente a escala industrial. El procedimiento de preparación de la presente invención alcanza los objetivos mencionados anteriormente. 20 Sumario de la invención ES 2 368 860 T3 El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (II): en la que R 1 representa un átomo de flúor, cloro o un grupo alcoxi C1-4, en el que el reactivo de Grignard, se obtiene a partir del compuesto de fórmula general (V), en la que X representa un átomo de cloro, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (IV), 35 en la que R 2 representa un grupo alquilo C1-4, que presenta una cadena lineal o ramificada. Según la presente invención para la preparación del reactivo de Grignard se utiliza preferentemente un compuesto de fórmula (V), 3 en la que X representa un átomo de cloro, y se utilizan 1,0 a 1,5 moles equivalentes, preferentemente 1,0 a 1,3 moles equivalentes de magnesio, calculados sobre el compuesto de fórmula (V), después el reactivo de Grignard se hace reaccionar con 0,7 a 1,1 moles equivalentes del compuesto de fórmula (IV). El grupo alcoxi C1-4 en la presente memoria significa dicho grupo funcional alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono que se une a un átomo de oxígeno. En el procedimiento entre los derivados de dimetilamida se utiliza preferentemente un compuesto de fórmula (IV) cuando R 2 representa preferentemente un grupo metilo. Según la presente invención la reacción se lleva a cabo en un disolvente de tipo éter, por ejemplo, en éter dietílico, en éter metil terc-butílico, en éter diisopropílico, en éter dibutílico, en tetrahidrofurano o en dioxano, preferentemente la reacción se lleva a cabo en éter dietílico, éter metil terc-butílico o en éter diisopropílico, a una temperatura entre 20 y 100°C, preferentemente en el punto de ebullición del disolvente de tipo éter. Descripción detallada de la invención ES 2 368 860 T3 La reacción de los reactivos de Grignard con un derivado del ácido carboxílico es un método bien conocido y utilizado a menudo para la preparación de derivados de cetonas. La reacción de Grignard procede por un mecanismo de radicales, por lo tanto durante la reacción de una gran cantidad de subproductos se preparan, por ejemplo, derivados de dibencilo y por lo general algunos otros productos (derivados de tolueno, alcohol, etc.) también se obtienen... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (II): en la que R 1 representa flúor, cloro o un grupo alcoxi C1-4, caracterizado porque el reactivo de Grignard obtenido a partir del compuesto de fórmula general (V), en la que X representa un átomo de cloro, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (IV), en la que R 2 representa un grupo alquilo C1-4, que presenta una cadena lineal o ramificada. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación del reactivo de Grignard se utilizan 1,0 a 1,5 moles equivalentes de magnesio, calculados para el compuesto de fórmula (V). 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que se utilizan 1,0 a 1,3 equivalentes de magnesio. 4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (IV) R 2 representa un grupo metilo. 5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo de Grignard se hace reaccionar con 0,7 a 1,1 moles equivalentes del compuesto de fórmula (IV). 6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente de 30 tipo éter, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano o dioxano. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano o dioxano como disolvente de tipo éter. 35 8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en éter dietílico, en éter metil terc-butílico o en éter diisopropílico. ES 2 368 860 T3 9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20 y 100ºC. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición del disolvente de tipo éter. 9 11. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de fórmula (I) mediante el compuesto de fórmula (III), que está dentro del alcance de la fórmula (II) 10 caracterizado porque el reactivo de Grignard, obtenido a partir de un compuesto de fórmula general (V), ES 2 368 860 T3 en la que X representa un átomo de cloro, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (IV), en la que R 2 representa un grupo alquilo C1-4, que presenta una cadena lineal o ramificada y a partir del compuesto obtenido de fórmula (III) ES 2 368 860 T3 se prepara una base de prasugrel o una sal de adición de ácido de la misma. 11 ES 2 368 860 T3 12