PROCEDIMIENTOS DE TERAPIA PARA CANCERES RELACIONADOS CON CÉLULAS B.

Procedimientos de terapia para cánceres relacionados con células B Campo de la invención La presente invención versa acerca de procedimientos de terapia de combinación de anticuerpos para cánceres relacionados con células B, particularmente cánceres que comprenden células neoplásicas que expresan los antígenos de la superficie celular CD40 y CD20. Antecedentes de la invención ES 2 367 892 T3 La leucemia, el linfoma y el mieloma afectan a más de 100.000 individuos todos los años tan solo en EE. UU. Un gran porcentaje de estos casos se caracteriza por una hipertrofia de células B neoplásicas que expresan los antígenos CD40 y CD20. El CD40 es un antígeno de 55 kDa de la superficie celular presente en la superficie de las células B humanas, tanto normales como neoplásicas, de las células dendríticas, de otras células que presentan antígenos (APC), células endoteliales, células monocíticas y células epiteliales. La unión del ligando CD40 con el CD40 en la membrana de la célula B proporciona una señal coestimuladora positiva que estimula la activación y la proliferación de las células B, que dan como resultado la maduración de la célula B en una célula plasmática que segrega niveles elevados de inmunoglobulina soluble. Las células transformadas de pacientes con linfomas de células B de grado bajo y de grado alto, leucemia linfoblástica aguda de células B, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica y enfermedad de Hodgkin expresan el CD40. La expresión del CD40 se detecta también en dos de cada tres casos de leucemia mieloblástica aguda y en el 50 % de los linfomas relacionados con el sida. Las células B malignas de varios tumores con linaje de células B expresan un nivel elevado de CD40 y parecen depender de la señalización de CD40 para su supervivencia y proliferación. Esto hace del antígeno CD40 una diana potencial para una terapia anticancerosa. El CD20 es expresado pronto en la diferenciación de las células B y permanece en la superficie celular a lo largo del desarrollo de la célula B. El CD20 está implicado en la activación de las células B, se expresa con niveles muy elevados en las células B neoplásicas y es una diana terapéutica clínicamente reconocida (véase, por ejemplo Hooijberg et al. (1995) Cancer Research 55:2627). La U.S. Food and Drug Administration ha autorizado el uso de anticuerpos, como el Rituxan®, que tienen como diana el CD20 para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano (véase, por ejemplo, Boye et al. (2003) Ann. Oncol. 14:520). Se ha demostrado que el Rituxan® es un tratamiento efectivo para el linfoma no hodgkiniano (NHL) de grado bajo, intermedio y alto (véanse, por ejemplo, Maloney et al. (1994) Blood 84:2457-2466; McLaughlin et al. (1998) J. Clin. Oncol. 16:2825-2833; Maloney et al. (1997) Blood 90: 2188-2195; Hainsworth et. al. (2000) Blood 95:3052-3056; Colombat et al. (2001) Blood 97:101-106; Coiffier et al. (1998) Blood 92:1927-1932; Foran et al. (2000) J. Clin. Oncol. 18:317-324; Anderson et al. (1997) Biochem. Soc. Trans. 25: 705-708; Vose et al. (1999) Ann. Oncol. 10:58a). Aunque no se conoce el mecanismo exacto de actuación, la evidencia indica que los efectos antilinfoma del Rituxan® son debidos en parte a la citotoxicidad mediada por complemento (CMC), la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), la inhibición de la proliferación celular y, por último, dirigen la inducción de la apoptosis. Sin embargo, algunos pacientes se vuelven resistentes al tratamiento con Rituxan® (Witzig et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20:3262; Grillo-López et al. (1998) J. Clin. Oncol. 16: 2825; Jazirehi et al. (2003) Mol. Cancer Ther. 2:1183-1193). Por ejemplo, algunos pacientes pierden la expresión de CD20 en células B malignas después de la terapia con anticuerpos anti CD20 (Davis et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5:611). Además, del 30 % al 50 % de los paciente con NHL de grado bajo no muestran respuesta clínica alguna a este anticuerpo monoclonal (Hainsworth et. al. (2000) Blood 95:3052-3056; Colombat et al. (2001) Blood 97:101-106). Se precisan formas alternativas de intervención terapéutica para pacientes que desarrollan resistencia a este anticuerpo monoclonal o que tienen un linfoma de células B que es resistente a la terapia inicial con este anticuerpo. Así, existe la necesidad de regímenes de tratamiento para cánceres relacionados con células B que no creen resistencia a los anticuerpos y que puedan proporcionar una terapia efectiva en caso de que ocurra una resistencia a los anticuerpos. En consecuencia, el descubrimiento de una terapia de combinación de anticuerpos con una actividad antitumoral superior a la del agente único Rituxan® podría mejorar drásticamente los procedimientos de terapia para el cáncer en individuos con mielomas, leucemias y linfomas, particularmente linfomas de células B. Los documentos WO 01/83755 y WO 02/88186 describen anticuerpos capaces de unirse con el CD40, procedimientos para producir estos anticuerpos y procedimientos para su uso. El documento WO 02/28480 describe el uso de anticuerpos anti CD40 en combinación con anticuerpos anti CD20 para el tratamiento cáncer en el que están implicadas células B malignas. Ellmark et al. (Immunology 2002 106, 456-463) documentan la modulación de la interacción de CD40-ligando CD40 usando fragmentos monocatenarios de anticuerpos anti CD40 humanos. 2 Breve resumen de la invención ES 2 367 892 T3 La invención proporciona un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto humano de un cáncer caracterizado por un crecimiento neoplásico de células B mediante terapia de combinación de anticuerpos con un anticuerpo anti CD20 o un 5 fragmento del mismo de unión al antígeno en el que dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542, o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva. La invención también proporciona el uso de una cantidad efectiva de un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno en la fabricación de un medicamento para ser usado para tratar a un sujeto humano de un cáncer caracterizado por un crecimiento neoplásico de células B mediante terapia de combinación de anticuerpos con un anticuerpo anti CD20 o un fragmento del mismo de unión al antígeno en el que 25 dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542, o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que... 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1. Un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto humano de un cáncer caracterizado por un crecimiento neoplásico de células B mediante terapia de combinación de anticuerpos con un anticuerpo anti CD20 o un fragmento del 5 mismo de unión al antígeno, en el que dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: (a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542, o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; (b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; (c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende 15 los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y (d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compiten con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva. 2. El uso de una cantidad efectiva de un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno en la fabricación de un medicamento para ser usado para tratar a un sujeto humano de un cáncer caracterizado por un crecimiento neoplásico de células B mediante terapia de combinación de anticuerpos con un anticuerpo anti CD20 o un fragmento del mismo de unión al antígeno. en el que dicho anticuerpo 25 antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: (a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; (b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; (c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende 35 los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y (d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compiten con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva. 3. Un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno para su uso en un procedimiento para inhibir el crecimiento de un tumor que comprende células B neoplásicas mediante terapia de combinación de anticuerpos con un anticuerpo anti CD20 o un fragmento del mismo de unión al antígeno, en el que dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están 45 seleccionados del grupo constituido por: (a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; (b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; (c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y 62 ES 2 367 892 T3 (d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compiten con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva. 4. El uso de una cantidad efectiva de un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno en la fabricación de un medicamento para ser usado para inhibir el crecimiento de un tumor que comprende células B neoplásicas mediante terapia de combinación de anticuerpos con un anticuerpo anti CD20 o un fragmento del mismo de unión al antígeno en el que dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: (a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; (b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; (c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y (d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compiten con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva. 5. Un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento de un tumor que comprende células B neoplásicas, que comprende poner en contacto dichas células con una cantidad efectiva de un anticuerpo antagonista anti CD40 o un fragmento del mismo de unión al antígeno en combinación con un anticuerpo anti CD20 o un fragmento del mismo de unión al antígeno, en el que dicho anticuerpo o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: (a) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo capaz de unirse con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o con el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543; (b) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; (c) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que se unen con un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en la SEC ID nº 10 o en la SEC ID nº 12; y (d) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que compiten con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva. 6. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en los que dicho anticuerpo antagonista anti CD40 es un anticuerpo humano. 7. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en los que dicho anticuerpo o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno están seleccionados del grupo constituido por: (i) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que comprenden un dominio variable de cadena ligera que contiene los residuos de la región determinante de la complementariedad (CDR) de la SEC ID nº 2 o de la SEC ID nº 6; (ii) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que comprenden un dominio variable de cadena pesada que contiene los residuos de la región determinante de la complementariedad (CDR) de la SEC ID nº 4 o de la SEC ID nº 7; 63 (iii) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que comprenden un dominio variable de cadena ligera que contiene los residuos del bucle hipervariable de la SEC ID nº 2 o de la SEC ID nº 6; y (iv) un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión al antígeno que comprenden un dominio variable de cadena pesada que contiene los residuos del bucle hipervariable de la SEC ID nº 4 o de la SEC ID nº 7. 8. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de la reivindicación 7 en los que dicho anticuerpo o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por: (i) los residuos 21-132 de la SEC ID nº 2; (ii) los residuos 21-239 de la SEC ID nº 2; (iii) la SEC ID nº 2; (iv) los residuos 20-139 de la SEC ID nº 4; (v) los residuos 20-469 de la SEC ID nº 4; (vi) la SEC ID nº 4; (vii) los residuos 20-469 de la SEC ID nº 5; (viii) la SEC ID nº 5; (ix) los residuos 21-132 de la SEC ID nº 2 y los residuos 20-139 de la SEC ID nº 4; (x) los residuos 21-239 de la SEC ID nº 2 y los residuos 20-469 de la SEC ID nº 4; (xi) los residuos 21-239 de la SEC ID nº 2 y los residuos 20-469 de la SEC ID nº 5; (xii) la SEC ID nº 2 y la SEC ID nº 4; y (xiii) la SEC ID nº 2 y la SEC ID nº 5. 9. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de la reivindicación 7 en los que dicho anticuerpo o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por: (i) los residuos 21-132 de la SEC ID nº 6; (ii) los residuos 21-239 de la SEC ID nº 6; (iii) la SEC ID nº 6; (iv) los residuos 20-144 de la SEC ID nº 7; (v) los residuos 20-474 de la SEC ID nº 7; (vi) la SEC ID nº 7; (vii) los residuos 20-474 de la SEC ID nº 8; (viii) la SEC ID nº 8; (ix) los residuos 21-132 de la SEC ID nº 6 y los residuos 20-144 de la SEC ID nº 7; (x) los residuos 21-239 de la SEC ID nº 6 y los residuos 20-474 de la SEC ID nº 7; (xi) los residuos 21-239 de la SEC ID nº 6 y los residuos 20-474 de la SEC ID nº 8; (xii) la SEC ID nº 6 y la SEC ID nº 7; y (xiii) la SEC ID nº 6 y la SEC ID nº 8. ES 2 367 892 T3 10. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo es el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12, que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente nº PTA-5543. 64 ES 2 367 892 T3 11. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicho fragmento de unión al antígeno de dicho anticuerpo anti CD40 o dicho anticuerpo anti CD20 están seleccionados del grupo constituido por un fragmento Fab, un fragmento F(ab)2, un fragmento Fv y un fragmento Fv monocatenario. 12. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno se unen al antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) entre 10 -6 M y 10 -7 M. 13. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de la reivindicación 12 en los que dicho anticuerpo anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno se unen con el antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) entre 10 -8 M y 10 -12 M. 14. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el uso o el procedimiento de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno son producidos en una línea celular CHO. 15. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicha terapia de combinación de anticuerpos proporciona un efecto terapéutico sinérgico o en los que el desarrollo de dicho tumor es inhibido sinérgicamente. 16. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo anti CD20 está seleccionado del grupo constituido por un anticuerpo anti CD20 humano, un anticuerpo anti CD20 murino, un anticuerpo anti CD20 quimérico y un anticuerpo anti CD20 humanizado. 17. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo anti CD20 es IDEC-C2B8 o un anticuerpo anti CD20 que tenga las características de unión del IDEC-C2B8. 18. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que el cáncer está seleccionado del grupo constituido por linfoma no hodgkiniano, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de células B, linfoma de células B de grado alto, linfoma de células B de grado intermedio, linfoma de células B de grado bajo, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia mieloblástica, enfermedad de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma folicular, linfoma folicular de células pequeñas hendidas, linfoma folicular de células grandes, linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas, linfoma difuso de células pequeñas hendidas, linfoma linfocítico difuso de células pequeñas, leucemia prolinfocítica, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal, linfoma del tejido linfoide asociado con mucosas, linfoma monocitoide de células B, linfoma esplénico, leucemia de células peludas, linfoma difuso de células grandes, linfoma mediastínico de células B grandes, granulomatosis linfomatoide, linfomatosis intravascular, linfoma difuso de células mixtas, linfoma difuso de células grandes, linfoma inmunoblástico, linfoma de Burkitt, linfoma relacionado con el sida y linfoma de células del manto. 19. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicho cáncer es refractario al tratamiento con dicho anticuerpo anti CD20 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno. 20. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo anti CD20 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno y dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno son administrados de forma secuencial. 21. El anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno, el procedimiento o el uso de cualquier reivindicación precedente en los que dicho anticuerpo anti CD20 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno y dicho anticuerpo antagonista anti CD40 o dicho fragmento del mismo de unión al antígeno son administrados de forma simultánea. ES 2 367 892 T3 66 Cadena ligera de CHIR 12.12: delantera: MALPAQLLGLLMLWVSGSSG variable: FIGURA 2A DIVMTQSPLSLTVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQVLISLGSNR ASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARQTPFTFGPGTKVDIR constante: RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Cadena pesada de CHIR 12.12: delantera: MEFGLSWVFLVAILRGVQC variable: FIGURA 2B QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEESNRY HADSVKGRFTISRDNSKITLYLQMNSLRTEDTAVYYCARDGGIAAPGPDYWGQGTLVTV SS constante: ES 2 367 892 T3 ASTKGPSVFPLAPASKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK región constante alternativa: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 67 ES 2 367 892 T3 FIGURA 3A Secuencia de ADN de la cadena ligera de CHIR-12.12: 5'atggcgctccctgctcagctcctggggctgctaatgctctgggtctctggatccagtggggatattgtgatgactcagtctccac tctccctgaccgtcacccctggagagccggcctccatctcctgcaggtccagtcagagcctcctgtatagtaatggatacaactat ttggattggtacctgcagaagccagggcagtctccacaggtcctgatctctttgggttctaatcgggcctccggggtccctgacag gttcagtggcagtggatcaggcacagattttacactgaaaatcagcagagtggaggctgaggatgttggggtttattactgcatgc aa~ctcgacaaactccattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcagacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcc cgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagt ggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgag ctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag3' FIGURA 3B Secuencia de ADN de la cadena pesada de CHIR-12.12 (incluyendo intrones): 5'atggagtttgggctgagctgggttttccttgttgctattttaagaggtgtccagtgtcaggtgcagttggtggagtctgggggag gcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccg ccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgaggaaagtaatagataccatgcagactccgtgaagg gccgattcaccatctccagagacaattccaagatcacgctgtatctgcaaatgaacagcctcagaactgaggacacggctgtgta ttactgtgcgagagatgggggtatagcagcacctgggcctgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagcaa gtaccaagggcccatccgtcttccccctggcgcccgctagcaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggt caaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcc tacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgt gaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttggtgagaggccagcacagggagggagggtgtctgctggaa gccaggctcagcgctcctgcctggacgcatcccggctatgcagtcccagtccagggcagcaaggcaggccccgtctgcctctt cacccggaggcctctgcccgccccactcatgctcagggagagggtcttctggctttttccccaggctctgggcaggcacaggct aggtgcccctaacccaggccctgcacacaaaggggcaggtgctgggctcagacctgccaagagccatatccgggaggaccc tgcccctgacctaagcccaccccaaaggccaaactctccactccctcagctcggacaccttctctcctcccagattccagtaactc ccaatcttctctctgcagagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccaggtaagccagcccaggcctcgc cctccagctcaaggcgggacaggtgccctagagtagcctgcatccagggacaggccccagccgggtgctgacacgtccacct ccatctcttcctcagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcg tggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcct gcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatc tccaaagccaaaggtgggacccgtggggtgcgagggccacatggacagaggccggctcggcccaccctctgccctgagagt gaccgctgtaccaacctctgtccctacagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatg accaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggc agccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggaca agagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctc tccctgtctccgggtaaatga3' 68 Cadena ligera de CHIR-5.9: delantera: MALLAQLLGLLMLWVPGSSG variable: FIGURA 4A AIVMTQPPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLNWLQQRPGQPPRLLIYKFFRR LSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQVTQFPHTFGQGTRLEIK constante: RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Cadena ligera de CHIR-5.9: delantera: MGSTAILALLLAVLQGVCA variable: FIGURA 4B EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTR YSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGTAAGRDYYYYYGMDVWGQG TTVTVSS constante: ES 2 367 892 T3 ASTKGPSVFPLAPASKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE~KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK región constante alternativa: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 69 FIGURA 5A Secuencia de codificación para la isoforma corta del CD40 humano: 1 atggttcgtc tgcctctgca gtgcgtcctc tggggctgct tgctgaccgc tgtccatcca 61 gaaccaccca ctgcatgcag agaaaaacag tacctaataa acagtcagtg ctgttctttg 121 tgccagccag gacagaaact ggtgagtgac tgcacagagt tcactgaaac ggaatgcctt 181 ccttgcggtg aaagcgaatt cctagacacc tggaacagag agacacactg ccaccagcac 241 aaatactgcg accccaacct agggcttcgg gtccagcaga agggcacctc agaaacagac 301 accatctgca cctgtgaaga aggctggcac tgtacgagtg aggcctgtga gagctgtgtc 361 ctgcaccgct catgctcgcc cggctttggg gtcaagcaga ttgctacagg ggtttctgat 421 accatctgcg agccctgccc agtcggcttc ttctccaatg tgtcatctgc tttcgaaaaa 481 tgtcaccctt ggacaaggtc cccaggatcg gctgagagcc ctggtggtga tccccatcat 541 cttcgggatc ctgtttgcca tcctcttggt gctggtcttt atcaaaaagg tggccaagaa 601 gccaaccaat aa Isoforma corta codificada del CD40 humano: FIGURA 5B 1 mvrlplqcvl wgclltavhp epptacrekq ylinsqccsl cqpgqklvsd cteftetecl 61 pcgesefldt wnrethchqh kycdpnlglr vqqkgtsetd tictceegwh ctseacescv 121 lhrscspgfg vkqiatgvsd ticepcpvgf fsnvssafek chpwtrspgs aespggdphh 181 lrdpvchplg aglyqkggqe anq ES 2 367 892 T3 FIGURA 5C Secuencia de codificación para la isoforma larga del CD40 humano: 1 atggttcgtc tgcctctgca gtgcgtcctc tggggctgct tgctgaccgc tgtccatcca 61 gaaccaccca ctgcatgcag agaaaaacag tacctaataa acagtcagtg ctgttctttg 121 tgccagccag gacagaaact ggtgagtgac tgcacagagt tcactgaaac ggaatgcctt 181 ccttgcggtg aaagcgaatt cctagacacc tggaacagag agacacactg ccaccagcac 241 aaatactgcg accccaacct agggcttcgg gtccagcaga agggcacctc agaaacagac 301 accatctgca cctgtgaaga aggctggcac tgtacgagtg aggcctgtga gagctgtgtc 361 ctgcaccgct catgctcgcc cggctttggg gtcaagcaga ttgct~cagg ggtttctgat 421 accatctgcg agccctgccc agtcggcttc ttctccaatg tgtcatctgc tttcgaaaaa 481 tgtcaccctt ggacaagctg tgagaccaaa gacctggttg tgcaacaggc aggcacaaac 541 aagactgatg ttgtctgtgg tccccaggat cggctgagag ccctggtggt gatccccatc 601 atcttcggga tcctgtttgc catcctcttg gtgctggtct ttatcaaaaa ggtggccaag 661 aagccaacca ataaggcccc ccaccccaag caggaacccc aggagatcaa ttttcccgac 721 gatcttcctg gctccaacac tgctgctcca gtgcaggaga ctttacatgg atgccaaccg 781 gtcacccagg aggatggcaa agagagtcgc atctcagtgc aggagagaca gtga Isoforma larga codificada del CD40 humano: ES 2 367 892 T3 FIGURA 5D 1 mvrlplqcvl wgclltavhp epptacrekq ylinsqccsl cqpgqklvsd cteftetecl 61 pcgesefldt wnrethchqh kycdpnlglr vqqkgtsetd tictceegwh ctseacescv 121 lhrscspgfg vkqiatgvsd ticepcpvgf fsnvssafek chpwtscetk dlvvqqagtn 181 ktdvvcgpqd rlralvvipi ifgilfaill vlvfikkvak kptnkaphpk qepqeinfpd 241 dlpgsntaap vqetlhgcqp vtqedgkesr isvqerq 71 ES 2 367 892 T3 72