PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA OBTENCION DE DENDRIMEROS.
Procedimiento mejorado para la obtención de dendrímeros. Procedimiento útil para la preparación de la unidad de repetición de fórmula I,
que permite su obtención a una escala de 100 g
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030966.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: A CORUÑA.
Inventor/es: RIGUERA VEGA,RICARDO, FERNANDEZ-MEGIA,EDUARDO, FERNANDEZ-VILLAMARIN,MARCOS, PEREIRA AMARAL,SANDRA CRISTINA, COREA,JUAN.
Fecha de Solicitud: 23 de Junio de 2010.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 11 de Julio de 2011.
Clasificación PCT:
- C07C247/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 247/00 Compuestos que contienen grupos azido. › estando sustituida por grupos carboxilo.
PDF original: ES-2354348_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento mejorado para la obtención de dendrímeros.
Sector de la técnica
La invención se enmarca en el sector químico, más en concreto en procesos industriales de preparación de compuestos con estructura dendrítica.
Estado de la técnica
Los dendrímeros son un tipo de polímero altamente ramificado en el que las unidades de repetición se organizan en generaciones a partir de un punto focal.
Los dendrímeros han demostrado su utilidad en diversos campos como transporte de fármacos y terapia génica, diagnóstico, la preparación de agentes de contraste y catálisis (Menjoge, A. R.; Kannan, R. M.; Tomalia, D. A. Drug Discov. Today 2010, 15, 171; Rolland, O.; Turrin, C.-O.; Caminade, A.-M.; Majoral, J.-P. New J. Chem. 2009, 33, 1809).
En concreto la unidad de repetición dendrítica de fórmula 6
es un intermedio útil en la preparación de diversas micelas poliméricas con aplicación en la liberación de moléculas activas entre las que se incluyen proteínas bioactivas (WO2010018286 A1, ES200901645). El proceso global de preparación de dichas micelas es sencillo y rápido. Los copolímeros de bloque dendríticos utilizados para su obtención se sintetizan rápidamente a partir de 6, y se purifican mediante rápidos procesos de precipitación y ultrafiltración.
Sin embargo, las dificultades en la preparación de la unidad de repetición 6 limitan en gran medida su utilización en la industria.
La síntesis de la unidad de repetición de fórmula 6 se publicó por primera vez en el artículo Meunier, S. J.; Wu, Q.; Wang, S.-N.; Roy, R. Can. J. Chem. 1997, 75, 1472. Esta síntesis consta de cuatro etapas, procede con un rendimiento global modesto y requiere purificación por cromatografía en columna en gel de sílice en tres de las cuatro etapas de reacción. Las condiciones experimentales describen la preparación de la unidad de repetición y sus intermedios avanzados en escala inferior a 1 g.
En el año 2006, se publicó una mejora de la síntesis de la unidad de repetición, aumentando los rendimientos y reduciendo a dos el número de columnas cromatográficas en gel de sílice (Fernandez-Megia, E.; Correa, J.; Rodríguez-Meizoso, I.; Riguera, R. Macromolecules 2006, 39, 2113). Las condiciones experimentales de este artículo describen la preparación de la unidad de repetición en una escala de 3 g.
Cuando los inventores aumentaron la escala siguiendo este procedimiento de preparación, se obtuvieron menores rendimientos en la segunda y tercera etapa, y la purificación del producto de la segunda etapa resultó compleja y fue necesario repetir la cromatografía en columna varias veces.
Los procesos de preparación de unidades de repetición como la de fórmula 6 presentan una serie de limitaciones. Entre ellas destacan la necesidad de purificación por cromatografía en gel de sílice de varios de los productos intermedios y la potencial peligrosidad de las transformaciones al estar implicados grupos azida. Estas limitaciones has imposibilitado el escalado en la preparación de estas unidades de repetición.
El gran número de aplicaciones de dendrímeros formados a partir de unidades de repetición como la de fórmula 6, hace necesario el desarrollo de un procedimiento de preparación eficaz a mayor escala.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de unidades de repetición caracterizadas por estar constituidos por cadenas de polietilenglicol cuyo grupo funcional terminal es un grupo azida, que se emplean en la preparación de dendrímeros utilizados en diferentes sectores de la industria.
Este proceso mejorado permite aumentar la escala más de 100 veces respecto al procedimiento original, se mejoran los rendimientos, se evitan las columnas cromatográficas en gel de sílice, y las condiciones de reacción son más respetuosas con el medio ambiente, ya que se evitan en algunos casos disolventes orgánicos y se reduce la peligrosidad de las etapas.
Así, la invención se dirige a un procedimiento de preparación de la unidad de repetición de fórmula I
donde m se selecciona entre 1 y 30, y n es 2 o 3,
que comprende
La clave de este procedimiento es que un hidroxibenzoato de fórmula II reacciona con un derivado clorado de oligómeros de etilenglicol sustituyendo al grupo cloro, en lugar de a un grupo tosilo como enseña el estado de la técnica. El hecho de que la reacción de sustitución se produzca sobre el cloroderivado, que contiene un grupo azida en la posición terminal, hace que la reacción transcurra de forma más limpia y se eviten procedimientos tediosos y costosos de purificación. A pesar de que es conocido que el cloruro es mucho peor grupo saliente que el grupo tosilo, y a priori se esperaría que la siguiente etapa fuese más difícil de realizar, este cambio es clave para que el proceso mejore tanto en los procedimientos de purificación de esta etapa y de la etapa posterior, como para evitar disolventes orgánicos nocivos.
En un aspecto particular m se selecciona entre 1 y 15; más preferiblemente entre 1 y 7; aún más preferiblemente es 3.
En otro aspecto particular, cuando n es 2, los sustituyentes se encuentran en las posiciones 3 y 4 o 3 y 5; es decir, el compuesto está sustituido en las posiciones meta-para o meta-meta.
En otro aspecto particular, cuando n es 3, los sustituyentes se encuentran en las posiciones 2, 4 y 6 o 3, 4 y 5; es decir, el compuesto está sustituido en las posiciones orto-para-orto o meta-para-meta.
En un aspecto particular, m es 3, n es 3 donde los sustituyentes se encuentran en las posiciones 3, 4 y 5.
En una realización particular, la etapa a) se lleva a cabo a una concentración 2M de Cl(CH2CH2O)mH y a una temperatura entre 50 y 75ºC.
En otra realización particular, para el aislamiento del producto obtenido en la etapa a), la reacción se mantiene a presión reducida para eliminar el agua, se resuspende en tetrahidrofurano y se filtra.
En una realización particular, el agente clorante se selecciona entre cloruro de tionilo, PCl5 o Cl3PO, en presencia de un catalizador. En una realización preferida, el catalizador es una sal de amonio cuaternaria, más preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio.
En una realización particular, para el aislamiento del producto obtenido en la etapa b) la reacción se mantiene a presión reducida para eliminar el agente clorante, se resuspende en una disolución acuosa y se extrae con una mezcla acetato de etilo/hexano.
Este proceso evita el empleo de disolventes orgánicos más nocivos como el cloruro de metileno, tanto durante la reacción como durante el aislamiento del producto.
En una realización preferida, la etapa c) se lleva a cabo en N,N-dimetilformamida a una concentración entre 0.3 M y 1 M, preferiblemente a 0.5 M.
En otra realización... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de preparación de la unidad de repetición de fórmula I
donde m se selecciona entre 1 y 30, y n es 2 o 3,
que comprende
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde m se selecciona entre 1 y 15.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, donde m se selecciona entre 1 y 7.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde m es 3.
5. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores donde, cuando n es 2, los sustituyentes se encuentran en las posiciones 3 y 4 o 3 y 5.
6. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores donde, cuando n es 3, los sustituyentes se encuentran en las posiciones 2, 4 y 6 o 3, 4 y 5.
7. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores donde m es 3, n es 3 donde los sustituyentes se encuentran en las posiciones 3, 4 y 5.
8. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, donde la etapa a) se lleva a cabo a una concentración 2M de Cl(CH2CH2O)mH y a una temperatura entre 50 y 75ºC.
9. Procedimiento según las reivindicaciones de 1 a 7, donde el agente clorante se selecciona entre cloruro de tionilo, PCl5 o Cl3PO, en presencia de un catalizador.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde el catalizador es una sal de amonio cuaternaria.
11. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, donde la etapa c) se lleva a cabo en N,N-dimetilformamida a una concentración entre 0.3 M y 1 M.
12. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, donde la base que se emplea en la etapa c) se selecciona entre carbonato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio.
13. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, donde el medio acuoso de la etapa d) se selecciona entre mezclas hidralcohólicas de metanol o etanol.
14. Procedimiento según las reivindicaciones anteriores, donde para aislar el compuesto obtenido en la etapa d) la reacción se neutraliza con Amberlita IR-120, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida.
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