PREPARACIÓN DE CATALIZADORES.

Proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 **(Ver fórmula)**donde L es un ligando neutro,

n es un número entero de 1 a 3 y R1 significa halógeno, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2, O-alquilo C1-6 o arilo, este último opcionalmente sustituido con un grupo elegido 10 entre halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; Ra representa alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ciclo-alquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NO2, CN, CF3, OCF3 o O-alquilo C1-615 carbonilo, por intercambio de un ligando de fórmula 5 **(Ver fórmula)**donde R es CH3 y R1 y n tienen el significado arriba citado, con un compuesto de fórmula 3. **(Ver fórmula)**

La presente invención revela un nuevo método de síntesis

para preparar un catalizador de fórmula 6, en que Mes signi

fica mesitilo.

**(Ver fórmula)**

donde n es un número entero de 1 a 3, R1 es un sustituyente y L es un ligando neutro.

10 INFORMACIÓN PRECEDENTE En los últimos años se ha progresado mucho en la aplicación de la metátesis olefínica a la síntesis orgánica. Se han desarrollado algunos complejos de carbeno-rutenio que actúan como (pre)catalizadores y son muy activos en varias reaccio

15 nes de metátesis, y además tienen una amplia tolerancia para diversos grupos funcionales. Esta combinación de características es fundamental para su empleo como (pre)catalizadores en síntesis orgánica. Además, para aplicaciones prácticas, sobre todo a escala

20 industrial, es muy deseable que estos complejos de carbenorutenio tengan estabilidad térmica durante un largo periodo de tiempo y que se puedan almacenar, purificar y aplicar sin necesidad de atmósferas de gases protectores. Los complejos de rutenio con dichas características son conocidos en la literatura. Véase J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168-8179 o Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9973-9976. Sin embargo se ha demostrado que una mejor estabilidad está relacionada con una menor actividad catalítica. Esta limitación se encontró, por ejemplo, para los (pre)catalizadores de la fórmula A (véase Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 832).

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Después se describieron (pre)catalizadores de fórmula B y C que muestran mayor actividad catalítica que el (pre)catalizador de la fórmula A. Los catalizadores A, B y C contienen un grupo iso-propoxi quelante del átomo metálico. La razón de la mayor actividad de los sistemas B y C es el impedimento estérico causado por la presencia de un grupo fenilo o de un grupo naftilo (sustituido) en posición orto respecto al grupo iso-propoxi (Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 832-834; Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 2509-2511). La patente WO 2004-035596 revela, p.ej., un complejo de carbeno-rutenio de fórmula D y su uso práctico como catalizador para diferentes tipos de reacciones de metátesis.

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15 En general se puede afirmar que el progreso científico demuestra que la mayor actividad catalítica de los sistemas correspondientes a los compuestos A-D está relacionada con la menor estabilidad del enlace o enlaces isopropxibencilidenrutenio.

20 M. Matsugi y otros, en Journal of Organic Chemistry 70(5), 1636-1642, 2005, describieron un proceso para preparar un complejo de rutenio con un ligando bidentado de estirenoisopropiléter donde el grupo bencénico está sustituido con un grupo heptadecafluoroundecilo mediante una reacción de inter

cambio metal-ligando entre el precatalizador A y 2-vinil-4heptadecafluoroundecil-isopropoxibenceno. Van Veldhuizen y otros, en Journal of the American Chemical Society 125(41), 12502-12508, 2003, describen complejos quirales basados en 5 rutenio, para la metátesis asimétrica de olefinas, que comprenden dos ligandos bidentados: (a) un ligando bidentado de estireno-isopropiléter y (b) un ligando bidentado quiral que incluye un grupo bis-naftilo sustituido con hidroxilo y unido a un nitrógeno del fragmento imidazolidil-carbeno. No hay

10 ningún indicio de una reacción de intercambio metal-ligando entre precatalizador A y 2-(prop-1-en-il)-isopropoxibencenos sustituidos. Ahora la presente invención aporta un método para preparar diferentes catalizadores a partir de A, reemplazando el ligando 2-isopropoxibencilideno de A por ligandos 2-(prop-1en-1-il)-isopropoxibencilideno distintamente sustituidos, que poseen diferente afinidad para el átomo de rutenio. El método es especialmente aplicable a la introducción de ligandos 2isopropoxibencilideno sustituidos, de menor poder quelante.

20 DESCRIPCIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6

**(Ver fórmula)**

donde L es un ligando neutro, n es un número entero de 1 a 3 y R1 significa halógeno, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6,

CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2, O-alquilo C1-6 o arilo, este último opcionalmente sustituido con un grupo 30 elegido entre halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; Ra representa alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ciclo

alquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NO2, CN, CF3, OCF3 o O-alquilo C1-6carbonilo,

por intercambio de un ligando de fórmula 5

**(Ver fórmula)**

donde R es CH3 y R1 y n tienen el significado arriba citado, con un compuesto de fórmula 3.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

unidos forman un anillo carbocíclico de 3 hasta 8 miembros; Y e Y' son halógeno. Se prefiere especialmente el proceso anterior en que 5 R2 es H, alquilo C1-6 o arilo; X y X' son cada uno halógeno.

Se prefiere especialmente el proceso anterior en que L es PCy3 o un ligando de fórmula 7a, 7b, 7c o 7d; Cy es ciclohexilo;

10 X y X' son cada uno cloro.

Se prefiere especialmente el proceso anterior en que L es un ligando de fórmula 7a, 7b, 7c o 7d; y R7 y R8 son 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo o 2,4,6

trimetilfenilo. 15 Asimismo se prefiere un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 6.1

**(Ver fórmula)**

donde Mes es un grupo mesitilo, n es un número entero de 1 a 3 y

20 R1 significa halógeno, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2, O-alquilo C1-6 o arilo, este último opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; Ra representa alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ciclo

25 alquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NO2, CN, CF3, OCF3 o O-alquilo C1-6carbonilo, por intercambio de un ligando de fórmula 5

**(Ver fórmula)**

donde R es CH3 y R1 y n tienen el significado arriba citado, con un compuesto de fórmula 3.1.

**(Ver fórmula)**

5 Se prefiere el proceso anterior en que

• la temperatura durante la reacción de intercambio es inferior a 120ºC, preferiblemente inferior a 100ºC, con mayor preferencia inferior a 80ºC;

• el disolvente para la reacción se elige entre n-hexano y

10 sus isómeros, n-pentano, éter de petróleo, ciclohexano, tolueno, benceno y mezclas de ellos, preferiblemente tolueno;

• el ligando de fórmula 5 se emplea 3 veces en exceso respecto al catalizador 3 o 3.1, preferiblemente 5 veces en exceso, con mayor preferencia 8 veces en exceso, en particular entre 9 y 11 veces en exceso;

• el exceso de ligando 5 se recicla tras la reacción;

• R es CH3;

• el producto se obtiene mediante una serie de cristaliza

20 ciones, a partir de los siguientes disolventes: EtOAc, CH2Cl2 y metanol. Se prefiere especialmente el proceso anterior en que el

producto se obtiene mediante tres etapas de cristalización:

• 1ª cristalización a partir de EtOAc, 25 • 2ª cristalización a partir de CH2Cl2,

• 3ª cristalización a partir de metanol. Se prefiere especialmente el proceso anterior en que

n es 1 y

R1 significa halógeno, NO2, CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2 y Ra representa alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre F,

5 Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NO2, CN, CF3, OCF3

o O-alquilo C1-6-carbonilo.

Se prefiere particularmente el proceso anterior en que n es 1 y R1 significa...

1. Proceso para preparar un compuesto de fórmula 6

**(Ver fórmula)**

donde L es un ligando neutro, n es un número entero de 1 a 3 y R1 significa halógeno, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2, O-alquilo C1-6 o arilo, este último opcionalmente sustituido con un grupo elegido

10 entre halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; Ra representa alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ciclo-alquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NO2, CN, CF3, OCF3 o O-alquilo C1-6

15 carbonilo, por intercambio de un ligando de fórmula 5

**(Ver fórmula)**

donde R es CH3 y R1 y n tienen el significado arriba citado, con un compuesto de fórmula 3.

**(Ver fórmula)**

2. Proceso según la reivindicación 1, en que L es P(R11)3; R11 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o arilo;

o L es un ligando de fórmula 7a, 7b, 7c o 7d; R7 y F8 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o fenilo, este último opcionalmente sustituido hasta con tres grupos elegidos independientemente

**(Ver fórmula)**

5 entre alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y halógeno; R9 y F10 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o fenilo, este último opcionalmente sustituido hasta con tres grupos elegidos independientemente entre alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y halógeno; o R9 y F10 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 hasta 8 miembros; Y e Y' son halógeno.

3. Proceso según las reivindicaciones 1-2, en que R2 es H, alquilo C1-6 o arilo; X y X' son cada uno halógeno.

4. Proceso según las reivindicaciones 1-3, en que L es PCy3 o un ligando de fórmula 7a, 7b, 7c o 7d; Cy es ciclohexilo; X y X' son cada uno cloro.

5. Proceso según las reivindicaciones 1-4, en que L es un ligando de fórmula 7a, 7b, 7c o 7d; y R7 y R8 son 2-metilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo o 2,4,6trimetilfenilo.

6. Proceso para preparar un compuesto de fórmula 6.1

**(Ver fórmula)**

donde Mes es un grupo mesitilo, n es un número entero de 1 a 3 y R1 significa halógeno, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo

C1-6, CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2, O-alquilo C1-6 o arilo,

este último opcionalmente sustituido con un grupo elegido

entre halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; Ra representa alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ciclo-alquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NO2, CN, CF3, OCF3 o O-alquilo C1-6carbonilo, por intercambio de un ligando de fórmula 5

**(Ver fórmula)**

donde R es CH3 y R1 y n tienen el significado arriba citado, con un compuesto de fórmula 3.1.

**(Ver fórmula)**

15 7. Proceso según las reivindicaciones 1 a 6, en el cual la temperatura durante la reacción de intercambio es inferior a 120ºC.

8. Proceso según las reivindicaciones 1 a 7, en el cual el

ligando de fórmula 5 se emplea 3 veces en exceso respecto al 20 catalizador 3 o 3.1.

9. Proceso según las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el producto se obtiene por una serie de cristalizaciones, a partir de los siguientes disolventes: EtOAc, CH2Cl2 y metanol.

10. Proceso según las reivindicaciones 1 a 9, en el cual el 25 exceso de ligando 5 se recicla tras la reacción.

11. Proceso según las reivindicaciones 1 a 10, en el cual n es 1 y

R1 significa halógeno, NO2, CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2 y Ra representa alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, O-alquilo C1-8, NO2, CN, CF3, OCF3 o O-alquilo C1-8-carbonilo.

12. Proceso según las reivindicaciones 1 a 11, en el cual n es 1 y R1 significa NO2.

13. Proceso según las reivindicaciones 1 a 12, en el cual 10 n es 1 y

R1 significa CO-Ra, COORa, SO2-Ra, PO(Ra)2 y Ra representa alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 o arilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre F, Cl, alquilo C1-8, O-alquilo C1-8 o CF3.

14. Proceso según una de las reivindicaciones 6 a 13, en que el compuesto de fórmula 3.1 se obtiene a partir de un compuesto de fórmula 1

**(Ver fórmula)**

por intercambio del ligando PCy3 con

**(Ver fórmula)**

en presencia de una base y de un captador de fosfina, en un disolvente adecuado.

15. Proceso según la reivindicación 14, en el cual la base es terc-pentanolato potásico o terc-hexanoato potásico.

16. Proceso según las reivindicaciones 14 o 15, en el cual el captador de fosfina es CuCl.

17. Proceso según las reivindicaciones 14 a 16, en el cual el disolvente se selecciona entre n-hexano y sus isómeros, npentano, éter de petróleo, ciclohexano, tolueno, benceno y mezclas de ellos, preferiblemente n-hexano.

18. Proceso según las reivindicaciones 14 a 17, en el cual el producto crudo de la reacción se purifica por cristalización a partir de metanol.