La presente invención describe una serie de compuestos poliméricos de naturaleza zwitteriónica derivados de la hidroxiprolina y su procedimiento de síntesis.

Además, la presente invención describe el uso de estos compuestos como catalizadores de reacciones aldólica

Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtención y su uso como catalizadores.

La presente invención se refiere a unos compuestos poliméricos basados en hidroxiprolina, además de su procedimiento de obtención y sus usos como catalizadores para reacciones aldólicas.

Estado de la técnica anterior

Actualmente existe un interés creciente en el uso del aminoácido prolina y sus derivados en organocatálisis asimétrica. Las principales ventajas de usar prolina como catalizador son que las reacciones pueden ser llevadas a cabo de una manera estereoselectiva, en condiciones suaves y sin la necesidad de ningún metal. Además, ambos enantiómeros de prolina están disponibles. Desde un punto de vista práctico, el uso de prolina soportada en polímeros tiene el interés de que la purificación del producto y la recuperación del catalizador están facilitadas. Por estas razones hay un gran interés en la comunidad científica para anclar prolina, hidroxiprolina o derivados de prolina a diferentes superficies y polímeros. Estos métodos habitualmente unen el derivado de prolina a un transportador polimérico ya formado, como el PEG o el PS, lo que reduce las posibilidades que podría ofrecer la preparación mediante polimerización de monómeros precursores que incorporen prolina o derivados de la misma, posibilidades como la de incorporar otros componentes tales como comonómeros activos en la catálisis o comonómeros que controlen la solubilidad en agua o en diferentes disolventes orgánicos. En este sentido, L-prolina y 4-hidroxi-L-prolina son los constituyentes principales del colágeno y han sido también usados como bloques constructores en química de polímeros para preparar macromoléculas, aunque en la gran mayoría de los casos no con fines catalíticos. Se han descrito polímeros portadores de prolina o derivados en la cadena principal como poliésteres o poliamidas, así como polímeros portadores de prolina o derivados en la cadena lateral como diferentes poliacrílicos. Sin embargo, estos poliacrílicos, como los derivados de N-acriloil-L-prolina o N-acriloil-L-hidroxiprolina, no son polizwitteriones ya que los grupos amina han sido convertidos en amida. Estos polímeros han mostrado carácter anionizable o termosensibilidad dependiendo de la naturaleza del grupo carboxílico (COOH o COOMe respectivamente). Muy recientemente se ha descrito en la literatura la O-acilación de hidroxiprolina con una función acriloilo, así como la preparación de los correspondientes poliacrilatos [Kristensen TE; Hansen FK; Hansen T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 387-395].

Por otra parte, aminoácidos como prolina o hidroxipeolina son zwitteriones naturales pues tienen al menos una función amino cationizable y una función ácido anionizable. Por eso, aminoácidos multifuncionales pueden ser usados para obtener monómeros zwitteriónicos y las correspondientes polibetainas bio-relacionadas. Para ello, se deben preservar al menos un grupo anionizable y otro cationizable (por ejemplo, los grupos amino y ácido). Un estudio relevante que usa esta estrategia para obtener polibetainas basadas en aminoácidos es el trabajo en N-acriloil y N-metacriloil-L-histidinas de Casolaro y colaboradores [Casolaro M; Bottari S, Cappelli A, Mendichi R; Ito, Y. Biomacromolecules 2004, 5, 1325-1332]; en estos trabajos, el grupo cationizable remanente es el anillo de imidazol ya que el grupo amina es convertido en amida al anclar la funcionalidad acrílica polimerizable.

Las polibetainas son polímeros anfifílicos que contienen tanto grupos aniónicos como catiónicos en la misma unidad monomérica, y debido a ello muestran un comportamiento acuoso y unas interacciones biológicas muy particulares que las hacen ser macromoléculas muy atractivas en ciertas bio-aplicaciones. Así, son consideradas bio- y hemo-compatibles, característica que está relacionada con su naturaleza altamente higroscópica. Algunas polibetainas, como los copolímeros del anteriormente mencionado N-metacriloil-L-histidina con metacrilato de butilo, han mostrado propiedades "non-fouling" de pasivado superficial. Las polibetainas son también polímeros sensibles al pH, y presentan un punto isoeléctrico (IEP), que es el pH al cual no hay carga global neta en la macromolécula y ésta es eléctricamente neutra. Cuanto más se aleja el pH del IEP, mayor es la carga neta (positiva o negativa) y más extendida es la conformación. Este tipo de polímeros sensibles al pH y a otros estímulos son materiales muy atractivos en diferentes áreas biomédicas y biotecnológicas.

Descripción de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde

R₁ es -CO-[-O-(CH₂)_n-NH-CO]_m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de 1.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente m es 0.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente n es 6.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende la polimerización por vía de radicales libres de un metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.

En la presente invención, el término "polimerización por vía de radicales libres" describe la reacción de polimerización en cadena de monómeros vinílicos para dar lugar a polímeros en la que los centros activos que se crean en iniciación y que se regeneran en la propagación son radicales libres.

En la presente invención, el término "metacrilato precursor" describe el monómero metacrílico que incorpora el derivado de hidroxiprolina y que tras la polimerización y en su caso desprotección dará lugar a la unidad repetitiva de cualquiera de las estructuras comprendidas en la Fórmula (I).

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente la segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)

donde

R₁ es -CO-[-O-(CH₂)_n-NH-CO]_m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R₂ es un comonómero vinílico polimerizable y x e y son, iguales o diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.

En la presente invención el término "comonómero vinílico polimerizable" define a cualquiera de los compuestos vinílicos que pueden copolimerizar en cadena mediante radicales libres, como las familias de estireno y derivados, vinilnaftaleno y derivados, estilbeno y derivados, metacrilatos y derivados, acrilato y derivados, acrilamida y derivados, metacrilamida y derivados, o vinilpirrolidona y derivados.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente m es 0.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente n es 6.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R₂ es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:

 

---

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

donde

R₁ es -CO-[-O-(CH₂)_n-NH-CO]_m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de 1.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde m es 0.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde m es 1.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3 donde n es 6.

5. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende la polimerización por vía de radicales libres de un metacrilato precursor.

6. Procedimiento según la reivindicación 5 en el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.

10. Procedimiento según la reivindicación 6 donde la segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza empleando ácido trifluoracético.

11. Compuesto de fórmula (II)

donde

R₁ es -CO-[-O-(CH₂)_n-NH-CO]_m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R₂ es un comonómero vinílico polimerizable y x e y son, iguales o diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.

12. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 11 donde m es 0.

13. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 11 donde m es 1.

14. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 13 donde n es 6.

15. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde R₂ es estireno.

16. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 15 donde R₂ es estireno sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:

donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.

17. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde R₂ es vinilnaftaleno.

18. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde R₂ es estilbeno.

19. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) que comprende la polimerización simultánea por vía de radicales libres del comonómero R₂ y el metacrilato precursor.

20. Procedimiento según la reivindicación 19 en el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es 4-(metacri- loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.

24. Procedimiento según la reivindicación 20, donde la etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza empleando ácido trifluoracético.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R₂ es estireno.

26. Procedimiento según la reivindicación 25, en la que el comonómero R₂ es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en la reivindicación 16.

27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R₂ es vinilnaftaleno.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R₂ es estilbeno.

29. Compuesto de fórmula (III):

donde

R₁ es -CO-[-O-(CH₂)_n-NH-CO]_m-, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R₂ o R₃ son, iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y x, y y z son tres valores, iguales o diferentes entre si, y mayores o iguales a 1.

30. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 29 donde m es 0.

31. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 29 donde m es 1.

32. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 31 donde n es 6.

33. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde R₂ es estireno.

34. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 33 donde R₂ es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en la reivindicación 16.

35. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde R₂ es vinilnaftaleno.

36. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde R₂ es estilbeno.

37. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (III) que comprende la polimerización simultánea por vía de radicales libres de los comonómeros R₂ y R₃ y el metacrilato precursor.

38. Procedimiento según la reivindicación 37 en el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.

39. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es 4-(metacri- loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.

40. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

41. Procedimiento según según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es tert-Butil (2S,4R)-N-Boc-4-[6- (metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.

42. Procedimiento según la reivindicación 38, donde la etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.

43. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R₂ es estireno.

44. Procedimiento según la reivindicación 43, en la que el comonómero R₂ es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en la reivindicación 16.

45. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R₂ es vinilnaftaleno.

46. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R₂ es estilbeno.

47. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R₃ es un acrilato, metacrilato o un derivado de los mismos.

48. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R₃ es un estireno o un derivado del mismo.

49. Procedimiento según la reivindicación 48 en la que el comonómero R₂ es estireno sustituido en posición para por el sustituyente descrito en la reivindicación 16.

50. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R₃ es un vinilnaftaleno o un derivado del mismo.

51. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R₃ es un estilbeno o un derivado del mismo.

52. Procedimiento según la reivindicación 47 en la que el comonómero R₃ es un metacrilato de un oligómero de etilenglicol.

53. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R₃ es una acrilamida, metacrilamida, o un derivado de los mismos.

54. Procedimiento cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R₃ es una vinilpirrolidona, o un derivado de los mismos.

55. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como catalizador en una reacción aldólica.

56. Uso de un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, como catalizador en una reacción aldólica.

57. Uso de un compuesto de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36 como catalizador en una reacción aldólica.

 

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