PIPERIDINAS SUSTITUIDAS.

Compuesto de la fórmula (I) o (II) **Fórmula** donde R es alquenilo C2-8,

alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, alquilo C1-8- sulfonil-alquilo C1-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado, carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente O-C1-8 alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C1-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8 o R es un alquenilo C2-8, alquilo C1-8, alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, alquilo C1-8-sulfonil-alquilo C1-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente OC1- 8-alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C1-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8, siendo cada uno de dichos radicales sustituidos por 1-4 alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxicarbonil C1-8-(N-alquilo C1-8)-amino, alquilo C1-8, alquilo C1-8-carbonil-(N-alquilo C1-8)-mino, alquilo C1-8-sulfanil, alquilo C1-8-sulfinil, arilo-alcoxi C1-8, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo-amino, ciano, cicloalcoxi C3-8, halógeno, heterociclilalquilo C0-8, heterociclil-alcoxi C1-8, heterociclil-alquilo C0-8-amino, heterociclil-carbonil, opcionalmente N-mono- o N,N-di- C1-8 alquilado amino, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoiloxi, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado sulfamoil, opcionalmente N-arilado o N-heterociclil-sustituido carbamoil, oxo, trifluorometoxi o trifluorometil; R1 es un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il o 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-8-alquilo C1-8; R2 es un acenaftil, ciclohexil, diazinil, furil, imidazolil, naftil, oxadiazolil, oxazolil, fenil, pirazinil, piridil, pirimidil, pirrolil, oxopiridinil, tetrazolil, tienil, o triazolil, cada uno de dichos radicales puede ser sustituido por 1-3 alcanoiloxi C1-8-alquilo C1-8, alqueniloxi C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8- alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxicarbonil C1-8, alcoxicarboniloxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfaniloalquilo C1-8, ciano, ciano-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alcoxi C1-8, alcoxi C1-6-alquilo C0-6-cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, halógeno, hidroxi-alquilo C1-8, grupos hidroxilo, óxido, trifluorometoxi o trifluorometilo, o un grupo alquilenodioxi C1-8, y/o por un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; L1, L2, L3, L4 y L5 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8, cicloalqueno C3-8 o están ausentes; T1, T2, T3 y T4 son cada uno independientemente (a) un enlace, o están ausentes, o son uno de los grupos (b) -CH(OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R6)- (e) -CO- (f) -CR7R8- (g) -O- o -NR840 - (h) S(O)0-2- (i) -SO2NR6- (j) -NR6SO2- (k) -CONR6- (l) -NR5 6CO- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N(R6)-CO-N(R610 )- (r) -N(R6)-CO-O- (s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno (t) -C(R11)(R12)-, donde los enlaces, a partir de (b)-(t) conducen a un átomo de carbono saturado o aromático del grupo adyacente si el enlace inicia en un heteroátomo, y donde no más de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(t) están presentes; R3 es un hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-8 o alqueniloxi C2-8; R4 es un hidrógeno, alquenilo C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alquilo C1-8, opcionalmente (N-alquilo C1-8)-alcoxi C1-8 carbonil-amino, alcoxi C1-8, opcionalmente (N-alquilo C1-8)-alquilo C1-8 carbonil-amino-alcoxi 20 C1-8, opcionalmente (N-mono- o N,N-di-alquilo C1-C8)-amino-alcoxi C1-8, bencilo, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquiloxi C3-8- alcoxi C1-8, heterociclil-alcoxi C0-8, heterocicliloxi-alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxi-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, oxo o un grupo R4a-Z1-X1- donde R4a es (a) H- (b) alquilo C1-8- (c) alquenilo C2-8- (d) hidroxi-alquilo C1-8- (e) polihidroxi-alquilo C1-8- (f) alquilo C1-8-O-alquilo C1-8- (g) arilo- (h) heterociclil- (i) arilalquilo- (j) heterociclilalquilo- (k) ariloxialquilo- (l) heterocicliloxialquilo- (m) (R5,R635 )N-(CH2)1-3- (n) (R5,R6)N- (o) alquilo C1-8-S(O)0-2- (p) arilo-S(O)0-2- (q) heterociclil-S(O)0-2- (r) HO-SO3- o las sales de estos (s) H2N-C(NH)-NH- (t) NC y los enlaces, a partir de (n)-(t) conducen a un átomo de carbono del grupo adyacente y este átomo de carbono es saturado, si el enlace inicia en un heteroátomo5 ; Z1 (a) es un enlace, está ausente, o es uno de los grupos (b) -alquileno C1-8- (c) -alquenileno C2-8- (d) -O-, -N(R1110 )-, -S(O)0-2- (e) -CO- (f) -O-CO- (g) -O-CO-O- (h) -O-CO-N(R11)- (i) -N(R1115 )-CO-O- (j) -CO-N(R11)- (k) -N(R11)-CO- (l) -N(R11)-CO-N(R11)- (m) -CH(OR9)- y los enlaces, a partir de (d) y (f)-(m) conducen a un átomo de carbono del grupo adyacente y este átomo de carbono es saturado, si el enlace inicia en un heteroátomo; X1 (a) es un enlace, está ausente, o es uno de los grupos (b) -O- (c) -N(R1125 )- (d) -S(O)0-2- (e) -(CH2)1-3-; o R3 y R4 en la fórmula (I) juntos son un enlace; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo-alquilo C1-8 o acil, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, son un anillo heterociclico de 5- o 6- miembros, que puede contener un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo -SO- o -SO2-, y el átomo de nitrógeno adicional opcionalmente puede ser sustituido por radicales alquilo C1-8; R7 y R8, juntos con el átomo de carbono al cual se unen, son un anillo de 3-7- miembros, el cual puede contener uno o dos átomos de -O- o -S - o grupos -SO- o-SO2-; R9 35 es un hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, acil o arilalquilo; R10 es un carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo o hidrógeno; R11 es un hidrógeno o alquilo C1-8; R12 es un hidrógeno o alquilo C1-8; Q es etileno o está ausente (fórmula I) o es etileno o metileno (fórmula II); U es hidrógeno, alquilo C1-8, ciano, opcionalmente sustituido cicloalquilo C3-8, arilo o heterociclil; W es oxígeno o azufre; X es oxígeno; Z es alquileno C1-5 8; m es 0 o 1; n es 1; o una sal de estos, o donde uno o más átomos se reemplazan por sus isótopos estables, no-radioactivos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/061197.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: HEROLD, PETER, STUTZ, STEFAN, MAH, ROBERT, TSCHINKE,VINCENZO, STOJANOVIC,ALEKSANDAR, QUIRMBACH,MICHAEL, BEHNKE,DIRK, MARTI,CHRISTIANE, JELAKOVIC,STJEPAN, HOLLINGER,FRANK, LUDINGTON,JENNIFER L, KONTEATIS,ZENON D.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 30 de Marzo de 2006.

Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/445 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • C07D413/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

Campo de la Invención 5

La presente invención, se relaciona con novedosas piperidinas sustituidas, con los procesos para su preparación y con el uso de los compuestos como medicamentos, en particular como inhibidores de la renina.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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Antecedentes de la Invención

Los derivados de la piperidina para su uso como medicamentos se revelan, por ejemplo, por WO97/09311, WO2004/089903, WO 00/64873, WO 00/64887, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 1403-1408, y II 10 Farmaco 56 (2001) 21-27. Sin embargo, en lo que se refiere especialmente a la inhibición de la renina, todavía existe una necesidad de ingredientes activos muy potentes. En este contexto, la mejora de las propiedades farmacocinéticas está a la vanguardia. Estas propiedades dirigidas a mejorar la biodisponibilidad son, por ejemplo, la absorción, estabilidad metabólica, solubilidad o lipofilia.

Descripción Detallada de la Invención 15

La invención por lo tanto proporciona las piperidinas sustituidas de las fórmulas generales (I) y (II)

donde

R es un alquenilo C2-8, alquilo C1-8, alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, alquilo C1-8-sulfonil-alquilo C1-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente O-20 C1-8 alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C1-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8, cada uno de dichos radicales puede ser sustituido, preferiblemente por 1-4 alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxicarbonil C1-8-(N-alquilo C1-8)-amino, alquilo C1-8, alquilo C1-8-carbonil-(N-alquilo C1-8)-amino, alquilo C1-8-sulfanil, alquilo C1-8 sulfinil, arilo-alcoxi C0-8, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo-amino, ciano, cicloalcoxi C3-8, 25 halógeno, heterociclil-alquilo C0-8, heterociclil-alcoxi C0-8, heterociclil-alquilo C0-8-amino, heterociclil-carbonil, hidroxilo, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado amino, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoiloxi, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado sulfamoil, opcionalmente N-arilado o N-heterociclil-sustituido carbamoil, oxo, trifluorometoxi o trifluorometil;

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R1 es 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il o 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il sustituidos por al menos un 30 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-8-alquilo C1-8;

R2 es un acenaftil, ciclohexil, diazinil, furil, imidazolil, naftil, oxadiazolil, oxazolil, fenil, pirazinil, piridil, pirimidil, pirrolil, oxopiridinil, tetrazolil, tienil, o triazolil, cada uno de dichos radicales puede ser sustituido por grupos 1-3 alcanoiloxi C1-8 -alquilo C1-8, alqueniloxi C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxicarbonil C1-8, alcoxicarboniloxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-sulfanilo, 35 alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alquilo C1-8, ciano, ciano-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alcoxi C1-8, alcoxi C1-6-alquilo C0-6-cicloalquilo C3-8- alcoxi C0-6-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, halógeno, hidroxi-alquilo C1-8, hidroxilo, óxido, trifluorometoxi o trifluorometil, o un grupo alquilenodioxi C1-8, y/o por un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U;

L1, L2, L3, L4 y L5 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8, 40 cicloalqueno C3-8 o están ausentes;

T1, T2, T3 y T4 son cada uno independientemente

(a) un enlace, o están ausentes, o son uno de los grupos

(b) -CH(OH)-

(c) -CH(OR6)-

(d) -CH(NR5R8)-

(e) -CO-

(f) -CR7R8-

(g) -O- o -NR6- 5

(h) -S(O)0-2-

(i) -SO2NR6-

(j) -NR6SO2-

(k) -CONR6-

(l) -NR6CO- 10

(m) -O-CO-

(n) -CO-O-

(o) -O-CO-O-

(p) -O-CO-NR6-

(q) -N(R6)-CO-N(R6)- 15

(r) N(R6)-CO-O-

(s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno

(t) -C(R11)(R12)-,

donde los enlaces que inician en (b)-(t) conducen a un átomo de carbono saturado o aromático del grupo adyacente, si el enlace inicia en un heteroátomo, y donde no más de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(t) están 20 presentes;

R3 es...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula (I) o (II)

donde 5

R es alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, alquilo C1-8-sulfonil-alquilo C1-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado, carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente O-C1-8 alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C1-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8 o

R es un alquenilo C2-8, alquilo C1-8, alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, 10 alquilo C1-8-sulfonil-alquilo C1-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente O-C1-8-alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C1-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8, siendo cada uno de dichos radicales sustituidos por 1-4 alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxicarbonil C1-8-(N-alquilo C1-8)-amino, alquilo C1-8, alquilo C1-8-carbonil-(N-alquilo C1-8)-mino, alquilo C1-8-sulfanil, alquilo C1-8-sulfinil, arilo-alcoxi C1-8, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo, que es 15 opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo-amino, ciano, cicloalcoxi C3-8, halógeno, heterociclil-alquilo C0-8, heterociclil-alcoxi C1-8, heterociclil-alquilo C0-8-amino, heterociclil-carbonil, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado amino, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoiloxi, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado sulfamoil, opcionalmente N-arilado o N-heterociclil-sustituido carbamoil, oxo, trifluorometoxi o trifluorometil; 20

R1 es un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il o 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-8-alquilo C1-8;

R2 es un acenaftil, ciclohexil, diazinil, furil, imidazolil, naftil, oxadiazolil, oxazolil, fenil, pirazinil, piridil, pirimidil, pirrolil, oxopiridinil, tetrazolil, tienil, o triazolil, cada uno de dichos radicales puede ser sustituido por 1-3 alcanoiloxi C1-8-alquilo C1-8, alqueniloxi C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8- alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, 25 alcoxicarbonil C1-8, alcoxicarboniloxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alquilo C1-8, ciano, ciano-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alcoxi C1-8, alcoxi C1-6-alquilo C0-6-cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, halógeno, hidroxi-alquilo C1-8, grupos hidroxilo, óxido, trifluorometoxi o trifluorometilo, o un grupo alquilenodioxi C1-8, y/o por un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; 30

L1, L2, L3, L4 y L5 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8, cicloalqueno C3-8 o están ausentes;

T1, T2, T3 y T4 son cada uno independientemente

(a) un enlace, o están ausentes, o son uno de los grupos

(b) -CH(OH)- 35

(c) -CH(OR6)-

(d) -CH(NR5R6)-

(e) -CO-

(f) -CR7R8-

(g) -O- o -NR8- 40

(h) S(O)0-2-

(i) -SO2NR6-

(j) -NR6SO2-

(k) -CONR6-

(l) -NR6CO- 5

(m) -O-CO-

(n) -CO-O-

(o) -O-CO-O-

(p) -O-CO-NR6-

(q) -N(R6)-CO-N(R6)- 10

(r) -N(R6)-CO-O-

(s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno

(t) -C(R11)(R12)-,

donde los enlaces, a partir de (b)-(t) conducen a un átomo de carbono saturado o aromático del grupo adyacente si el enlace inicia en un heteroátomo, y donde no más de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(t) están 15 presentes;

R3 es un hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-8 o alqueniloxi C2-8;

R4 es un hidrógeno, alquenilo C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alquilo C1-8, opcionalmente (N-alquilo C1-8)-alcoxi C1-8 carbonil-amino, alcoxi C1-8, opcionalmente (N-alquilo C1-8)-alquilo C1-8 carbonil-amino-alcoxi C1-8, opcionalmente (N-mono- o N,N-di-alquilo C1-C8)-amino-alcoxi C1-8, bencilo, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquiloxi C3-8-20 alcoxi C1-8, heterociclil-alcoxi C0-8, heterocicliloxi-alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxi-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, oxo o un grupo R4a-Z1-X1- donde R4a es

(a) H-

(b) alquilo C1-8-

(c) alquenilo C2-8- 25

(d) hidroxi-alquilo C1-8-

(e) polihidroxi-alquilo C1-8-

(f) alquilo C1-8-O-alquilo C1-8-

(g) arilo-

(h) heterociclil- 30

(i) arilalquilo-

(j) heterociclilalquilo-

(k) ariloxialquilo-

(l) heterocicliloxialquilo-

(m) (R5,R6)N-(CH2)1-3- 35

(n) (R5,R6)N-

(o) alquilo C1-8-S(O)0-2-

(p) arilo-S(O)0-2-

(q) heterociclil-S(O)0-2-

(r) HO-SO3- o las sales de estos

(s) H2N-C(NH)-NH-

(t) NC

y los enlaces, a partir de (n)-(t) conducen a un átomo de carbono del grupo adyacente y este átomo de carbono es saturado, si el enlace inicia en un heteroátomo; 5

Z1

(a) es un enlace, está ausente, o es uno de los grupos

(b) -alquileno C1-8-

(c) -alquenileno C2-8-

(d) -O-, -N(R11)-, -S(O)0-2- 10

(e) -CO-

(f) -O-CO-

(g) -O-CO-O-

(h) -O-CO-N(R11)-

(i) -N(R11)-CO-O- 15

(j) -CO-N(R11)-

(k) -N(R11)-CO-

(l) -N(R11)-CO-N(R11)-

(m) -CH(OR9)-

y los enlaces, a partir de (d) y (f)-(m) conducen a un átomo de carbono del grupo adyacente y este átomo de carbono es 20 saturado, si el enlace inicia en un heteroátomo;

X1

(a) es un enlace, está ausente, o es uno de los grupos

(b) -O-

(c) -N(R11)- 25

(d) -S(O)0-2-

(e) -(CH2)1-3-;

o R3 y R4 en la fórmula (I) juntos son un enlace;

R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo-alquilo C1-8 o acil, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, son un anillo heterociclico de 5- o 6- miembros, que puede contener un átomo 30 adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo -SO- o -SO2-, y el átomo de nitrógeno adicional opcionalmente puede ser sustituido por radicales alquilo C1-8;

R7 y R8, juntos con el átomo de carbono al cual se unen, son un anillo de 3-7- miembros, el cual puede contener uno o dos átomos de -O- o -S - o grupos -SO- o-SO2-;

R9 es un hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, acil o arilalquilo; 35

R10 es un carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo o hidrógeno;

R11 es un hidrógeno o alquilo C1-8;

R12 es un hidrógeno o alquilo C1-8;

Q es etileno o está ausente (fórmula I) o es etileno o metileno (fórmula II); U es hidrógeno, alquilo C1-8, ciano, opcionalmente sustituido cicloalquilo C3-8, arilo o heterociclil;

W es oxígeno o azufre;

X es oxígeno;

Z es alquileno C1-8; 5

m es 0 o 1;

n es 1;

o una sal de estos, o donde uno o más átomos se reemplazan por sus isótopos estables, no-radioactivos.

2. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 de la fórmula (IA) o (IIA)

10

donde R, R1, R2, R3, R4, Q, W, X, Z, n y m son cada uno como se definen para los compuestos de las fórmulas (I) o (II) de acuerdo con la Reivindicación 1.

3. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 donde

R es un alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, alquilo C1-8-sulfonil-alquilo C0-8, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente O-C1-8 15 alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C0-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8 o R es un alquenilo C2-8, alquilo C1-8, alquinilo C2-8, alquilo C0-8-carbonil-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-8, alquilo C1-8-sulfonil-alquilo C0-8, opcionalmente N-mono- o N,N'di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, opcionalmente O-C1-8 alquilado carboxil-alquilo C0-8, opcionalmente N y/o N' mono-, di- o tri-C1-8 alquilado ureido-alquilo C0-8 o heterociclilcarbonil-alquilo C0-8, siendo cada uno de dichos radicales sustituido por 1-4 alcoxi C1-8-20 alcoxi C1-8, alcoxicarbonil C1-8-(N-alquilo C1-8)-amino, alquilo C1-8, alquilo C1-8-carbonil-(N-alquilo C1-8)-amino, alquilo C1-8-sulfanil, alquilo C1-8-sulfinil, arilo-alcoxi C0-8, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo, que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 radicales arilo o alcoxi C1-8, arilo-amino, ciano, cicloalcoxi C3-8, halógeno, heterociclil-alquilo C0-8, heterociclil-alcoxi C0-8, heterociclil-alquilo C0-8-amino, heterociclilcarbonil, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado amino, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoil-alquilo C0-8, 25 opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado carbamoiloxi, opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8 alquilado sulfamoil, opcionalmente N-C1-8 alquilado, N-arilado o N-heterociclil-sustituido carbamoil, oxo, trifluorometoxi o trifluorometil;

R1 es 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il o 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-8-alquilo C1-8;

R2 es un fenil, ciclohexil, tetrazolil, naftil o acenaftil, cada uno de dichos radicales puede ser no sustituido o sustituido, 30 preferiblemente por 1-3 grupos alcanoiloxi C1-8 -alquilo C1-8, alqueniloxi C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxicarbonil C1-8, alcoxicarboniloxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alquilo C1-8, ciano, ciano-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alcoxi C1-8 alcoxi C1-6-alquilo C0-6-cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, halo-35 alquilo C1-8, halógeno, hidroxi-alquilo C1-8, hidroxilo, óxido, trifluorometoxi o trifluorometil, o un grupo alquilenodioxi C1-8, y/o por un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; o naftil o acenaftil;

L1, L2, L3, L4 y L5 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8, cicloalqueno C3-8 o están ausentes;

T1, T2, T3 y T4 son cada uno independientemente 40

(a) un enlace, o están ausentes, o son uno de los grupos

(b) -CH(OH)-

(c) -CH(OR6)-

(d) -CH(NR5R6)-

(e) -CO-

(f) -CR7R8-

(g) -O- o -NR6- 5

(h) -S(O)0-2-

(i) -SO2NR6-

(j) -NR6SO2-

(k) -CONR6-

(l) -NR6CO- 10

(m) -O-CO-

(n) -CO-O-

(o) -O-CO-O

(p) -O-CO-NR6-

(q) -N(R6)7CO-N(R6)- 15

(r) -N(R6)-CO-O-

(s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno

(t) -C(R11)(R12)-,

donde los enlaces, a partir de (b)-(t) conducen a un átomo de carbono saturado o aromático del grupo adyacente, si el enlace inicia en un heteroátomo, y donde no más de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(t) están 20 presentes;

R3 es un hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-8 o alqueniloxi C2-8;

R4 es un hidrógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, opcionalmente (N-alquilo C1-8)-alcoxicarbonil C1-8-amino-alcoxi C1-8, opcionalmente (N-alquilo C1-8)-alquilo C1-8-carbonil-amino-alcoxi C1-8, opcionalmente (N-mono- o N,N-di-C1-C8-alquiloamino-alcoxi C1-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquiloxi C3-8-alcoxi C1-8, 25 heterociclil-alcoxi C0-8, heterocicliloxi-alcoxi C1-8, hidroxi, oxo o hidroxi-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8;

R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-8 o acil, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, son un anillo heterociclico de 5- o 6- miembros, el cual puede contener un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R7 y R8, juntos con el átomo de carbono al cual se unen, son un anillo de 3-7- miembros, el cual puede contener uno o 30 dos átomos -O- o -S-;

R9 es un hidrógeno, alquilo C1-8, acil o arilalquilo;

U es hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, ciano, arilo o heterociclil;

Q es etileno o está ausente (fórmula (I)) y es etileno o metileno (fórmula (II));

X es oxígeno; 35

W es oxígeno o azufre, si R3 es un hidrógeno;

Z es alquileno C1-8;

n es 1;

m es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente utilizable de estos. 40

4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un fenil o halofenil cada uno sustituido por un alqueniloxi C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-amino-alquilo C1-8, alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo, alquilo C1-8-sulfanilo-alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8, alquilo C1-8-sulfanilo-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-sulfanilo-alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfonilo-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-5 alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, alcoxi C1-6-alquilo C0-6-cicloalquilo C3-8-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-8-amino-alquilo C1-8, halógeno, heterociclil-alcoxi C0-6, heterociclil-alcoxi C0-6-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8-amino-alquilo C1-8, N-(halo-fenil)pirrolidiniloxi, N-(halofenil)pirrolidiniloxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-benciloxi-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-fenoxi-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-fenoxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-fenil-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, halobenciloxi-alcoxi C1-8, halofenoxi-alcoxi C1-8, halofenoxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, halofenoxi-alquilo C1-8, halofenil-alcoxi 10 C1-8-alcoxi C1-8 o alquilo C1-8-benciloxi-alcoxi C1-8, con lo cual al menos un sustituyente está en la posición-para en relación con el enlace de R2 con el resto de la molécula.

5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 donde m es 0.

6. Preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (IA); (II) o (IIA), de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5. 15

7. Compuesto de la fórmula (I), (IA), (II) o (IIA), de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento o prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto del miocardio, insuficiencia renal, restenosis o accidente cerebrovascular.

8. Uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (II) o (IIA), de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento. 20

9. Uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (II) o (IIA), de acuerdo con la Reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto del miocardio, insuficiencia renal, restenosis o accidente cerebrovascular.

10. El siguiente intermedio:

6-Bromometil-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. 25


 

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