PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE PIPERACILINA SÓDICA LIOFILIZADA EN COMBINACIÓN CON TAZOBACTAMA SÓDICA, CON UNA ESTABILIDAD MEJORADA TRAS LA RECONSTITUCIÓN.

Procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada en combinación con Tazobactama Sódica,

con estabilidad mejorada de la solución reconstituida, que comprende las etapas de: i. Disolver Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama en agua por medio de reacción con bicarbonato sódico y/o carbonato sódico; ii. Desgasificar hasta que el contenido en dióxido de carbono es menor de 200 mg/l; iii. Ajustar el pH a un valor comprendido entre 5,6 y 7,9; iv. Liofilizar

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada en 5 combinación con Tazobactama Sódica.

La Piperacilina en combinación con Tazobactama es de utilidad para su administración intravenosa como antibióticos en pacientes hospitalizados con serias infecciones.

Concretamente, esta invención se refiere a un procedimiento que incluye además un control del contenido en dióxido de carbono antes de la liofilización. El producto obtenido de este modo presenta una estabilidad al pH acentuada 10 y, por tanto, una resistencia acentuada a la formación de materia en partículas en las soluciones que han de ser administradas por vía parenteral, sin necesidad alguna de componentes adicionales, tales como agentes tampón o agentes quelantes.

Antecedentes de la invención

La Piperacilina Sódica sola o en combinación con Tazobactama Sódica es un antibiótico que se utiliza en el 15 tratamiento de infecciones que van desde moderadas a severas causadas por cepas de microorganismos en condiciones tales como neumonía nosocomial debida a Staphylococcus aureus; infecciones intra-abdominales, concretamente apendicitis y peritonitis debidas a Escherichia coli; infecciones de la piel y de la estructura de la piel, incluyendo celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas/diabéticas de los pies causadas por Staphylococcus aureus; e infecciones ginecológicas, concretamente endometritis post-parto o enfermedad inflamatoria pélvica debida a 20 Escherichia coli. La gravedad de estas infecciones ha destacado la necesidad de encontrar un tratamiento fácilmente disponible y fiable.

Las infecciones polimicrobianas frecuentemente incluyen patógenos que producen enzimas de beta-lactamasa. Estas enzimas causan normalmente resistencia a penicilinas y cefalosporinas. En ausencia de tratamiento, estos microbios se multiplicarían y medrarían sin impedimento alguno, con consecuencias serias o críticas para el paciente. 25 Básicamente, la Tazobactama inactiva de manera permanente beta-lactamasas, permitiendo que la Piperacilina destruya bacterias susceptibles.

Los medicamentos son formulados no solo en emulsiones, suspensiones o soluciones oleosas, sino también como preparados liofilizados que han de ser reconstituidos antes de su uso.

Convenientemente, los preparados liofilizados son estables, pueden ser guardados y son fácilmente 30 reconstituidos. Además, los preparados liofilizados se pueden mantener estériles y esencialmente libres de materia insoluble.

La Piperacilina Sódica sola o en combinación con Tazobactama Sódica se encuentra disponible como un polvo (producto liofilizado) que es reconstituido por adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración intravenosa. 35

Sin embargo, cuando la Piperacilina Sódica liofilizada sola o en combinación con Tazobactama Sódica es reconstituida, comienza la formación de materia en partículas.

Las materias en partículas se forman a medida que las formulaciones liofilizadas reconstituidas son preparadas y guardadas antes de la administración al paciente. A medida que aumenta el tiempo desde la reconstitución y administración al paciente también lo hace la formación de materias en partículas. Se ha reconocido que la presencia en 40 partículas en solución, particularmente si se inyecta intravenosamente, pueden ser dolorosas. En particular, se ha demostrado que el desarrollo de flebitis por infusión puede estar relacionado con la presencia de materia en partículas en fluidos intravenosos (Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, 1990, página 1567).

Cuando se reconstituye Piperacilina Sódica liofilizada sola o en combinación con Tazobactama Sódica, el valor pH de la solución disminuye con el tiempo. 45

El descenso del pH es causado principalmente por degradación de Piperacilina en solución. La Piperacilina es un producto beta-lactámico, conocido por ser inestable en soluciones acuosas.

A medida que disminuye el valor pH, el equilibrio ácido-base para la Piperacilina (un ácido carboxílico) se desplaza hacia la forma ácido, resultando ello en un riesgo de cristalización de Piperacilina ácida, la cual es muy insoluble en agua. 50

Este descenso del pH y consecuentemente el riesgo de formación de materia en partículas, se puede reducir si

la solución es tamponada antes de la liofilización o si se reduce al mínimo la degradación.

Por ejemplo, la Patente US No. 6.207.661 describe una Piperacilina tamponada con citrato, sola o en combinación con Tazobactama, reivindicando una superior estabilidad.

La Patente US No. 6.900.184 describe una Piperacilina conteniendo EDTA sola o en combinación con Tazobactama, actuando el EDTA como agente quelante para el zinc, el cual promueve la degradación de la Piperacilina; 5 proviniendo los iones zinc de los materiales plásticos usados en la administración parenteral.

Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente respecto a la presencia de materia en partículas antes de su administración, siempre que ello sea posible. Por tanto, es deseable reducir al mínimo la formación de materia en partículas que se presenta en las composiciones farmacéuticas después de la reconstitución.

Si bien las invenciones citadas podrían solucionar el problema de la formación de materia en partículas, las 10 soluciones descritas implican la adición de otros componentes sin actividad terapéutica alguna, es decir, agentes tampón o quelantes. En consecuencia, es deseable encontrar una solución a este problema de la formación de materia en partículas sin ningún otro componente distinto de los productos terapéuticos, es decir, Piperacilina y Tazobactama.

Breve resumen de la invención

De manera sorprendente se ha comprobado ahora que la separación completa del dióxido de carbono de la 15 Piperacilina Sódica en combinación con solución de Tazobactama Sódica a bajas concentraciones, antes de la liofilización, se traduce en un método consistente de ajuste del pH al valor pH deseado, resolviendo así el problema de la formación de materia en partículas después del reposo de la solución reconstituida.

El dióxido de carbono permanece en solución después de la reacción implicada en la formación de la sal sódica (es decir, procedimiento de disolución), proviniendo de bicarbonato y/o carbonato sódico más Piperacilina ácida y 20 Tazobactama ácida.

La separación de dióxido de carbono se efectúa por desgasificación; consiguiéndose esta desgasificación por desorción en vacío o desorción por soplado de gas o por una combinación de ambos métodos. Después de la separación del dióxido de carbono, el pH puede ser ajustado, de un modo consistente, a un valor que evita el riesgo de precipitación de la solución reconstituida. 25

Por otro lado, se ha comprobado de manera sorprendente que un procedimiento para disolver Piperacilina ácida y Tazobactama ácida por medio de bicarbonato y/o carbonato sódico, diferente del conocido por el estado de la técnica, se traduce en una degradación mínima, proporcionando así un producto de mejor pureza y, además, ayudando también a reducir al mínimo el problema de la formación de materia en partículas después del reposo de la solución reconstituida. 30

Descripción detallada

El ajuste del valor pH de la solución de Piperacilina y Tazobactama antes de la liofilización es de suma importancia con el fin de evitar la precipitación o formación de materia en partículas después de la reconstitución del producto liofilizado.

Aunque las regulaciones farmacopeas respecto a Piperacilina Sódica (United States Pharamacopoeia 28ª Ed.) 35 o respecto a la combinación de Piperacilina Sódica y Tazobactama Sódica (Pharmaceutical Forum, Pharmaceutical Previews, vol. 28(6), Nov. Dic. 2002) permiten ambas un valor pH en el intervalo de 5,0 a 7,0, se ha descubierto que un valor pH en el segmento bajo, es decir, 5,0 a 5,5, conduce inevitablemente a un riesgo de precipitación del producto reconstituido después...

1. - Procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada en combinación con Tazobactama Sódica, con estabilidad mejorada de la solución reconstituida, que comprende las etapas de:

i. Disolver Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama en agua por medio de reacción con bicarbonato sódico y/o carbonato sódico; 5

ii. Desgasificar hasta que el contenido en dióxido de carbono es menor de 200 mg/l;

iii. Ajustar el pH a un valor comprendido entre 5,6 y 7,9;

iv. Liofilizar.

2. - Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además una filtración estéril con anterioridad a la liofilización. 10

3. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde se emplean cantidades molares aproximadamente equivalentes de base, concretamente bicarbonato sódico y/o carbonato sódico, con respecto a los ácidos, especialmente Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama ácida.

4. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde se emplean cantidades molares aproximadamente equivalentes de bicarbonato sódico con respecto a Piperacilina ácida y Tazobactama ácida. 15

5. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los ácidos, concretamente Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama, se añaden sobre la base, concretamente bicarbonato sódico y/o carbonato sódico, disueltos en agua a una temperatura no mayor de 15º C.

6. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se añaden Piperacilina ácida y Tazobactama ácida sobre bicarbonato sódico disuelto en agua a una temperatura entre 5 y 9º C. 20

7. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se aplica desgasificación hasta un contenido en dióxido de carbono menor de 75 mg/l.

8. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la desgasificación se consigue por medio de vacío a una presión absoluta menor de 100 mBar.

9. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la desgasificación se consigue 25 por medio de vacío a una presión absoluta menor de 30 mBar.

10. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el pH se ajusta a un valor entre 6,3 y 7,1.

11. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la relación de Piperacilina a Tazobactama es del orden de 20:1 a 1:1. 30

12. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la relación de Piperacilina a Tazobactama es de 8:1.

13. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la relación de Piperacilina a Tazobactama es de 4:1.