Péptido para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.

Comprende un péptido inhibidor del TGF-{be}1 para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de la misma, así como una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido para dicho uso

Péptido para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.

La invención se refiere al tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales. Más particularmente, la invención se refiere al uso de un péptido inhibidor del TGF-β1 para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales, preferentemente mediante su aplicación tópica.

Estado de la técnica anterior

El cáncer de piel es un crecimiento maligno de determinados tipos celulares de la piel que puede tener muchas causas, siendo la inducción por radiación solar una de las más conocidas. El cáncer de piel generalmente se desarrolla en la epidermis, la capa más externa de la piel, pudiendo también localizarse en dermis. Los tipos más comunes de cáncer de piel son el carcinoma de células basales (CCB), el carcinoma de células escamosas (CCE) y el melanoma. El carcinoma de células basales tiende a ser de crecimiento lento y raramente se propaga. El carcinoma de células escamosas suele ser más agresivo que el cáncer de células basales, siendo más probable que se extienda a otras partes del cuerpo. El tipo de cáncer de piel más peligroso es el melanoma, especialmente el melanoma maligno, que puede ser fatal si no se trata de forma temprana. El cáncer de piel es uno de los cánceres de crecimiento más rápido y supera en número al cáncer de pulmón, de mama, colorectal y de próstata.

El factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) es una citoquina multifuncional que regula una variedad de procesos celulares, tales como la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la remodelación de tejidos y la angiogénesis.

Diferentes modelos experimentales con ratones genéticamente modificados (W. Cui et al., "TGFbeta1 inhibits the formation of benign skin tumors, but enhances progression to invasive spindle carcinomas in transgenic mice", Cell 1996, vol. 86, pp.531-542), complementados por estudios in vitro en keratinocitos cultivados (G. Portella et al., "Transforming growth factor beta is essential for spindle cell conversión of mouse skin carcinoma in vivo: implications for tumor invasión", Cell. Growth. Differ. 1998, vol. 9, pp. 393-404), sugieren que el TGF-β1 tiene una doble función en la carcinogénesis de la piel, actuando como un supresor de la formación de tumores benignos en los primeros estadios del desarrollo tumoral y como un estimulador de la progresión maligna en las últimas etapas de la carcinogénesis, promoviendo la invasión y la metástasis (R.J. Akhurst et al., "Genetic events and the role of TGF beta in epithelial tumour progression", J. Pathol. 1999, vol. 187, pp.82-90). Por tanto, es de esperar que la inhibición de dicho factor en las últimas etapas de la carcinogénesis tenga un efecto supresor sobre la progresión maligna, mientras que su inhibición en los estadios iniciales del desarrollo tumoral debería tener un efecto estimulador en la formación de tumores benignos y en su progresión a carcinoma maligno.

En el documento WO 00/31135 se describe por primera vez el péptido P144 (cuya DCl es disitertida, SEQ ID NO: 1). También se describe que dicho péptido es útil para el tratamiento de enfermedades hepáticas, más concretamente para el tratamiento de la fibrosis hepática.

El documento WO07048857 describe el uso de la disitertida como agente modulador de la respuesta inmune y para el tratamiento del cáncer. El uso de disitertida para el tratamiento del cáncer está de acorde con los estudios mencionados anteriormente que sugieren el efecto estimulador del factor sobre la progresión maligna en las últimas etapas de la carcionogénesis.

Sin embargo, en la actualidad sigue existiendo una necesidad de alternativas terapéuticas de aplicación tópica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales, para evitar así la progresión a carcinoma, que sean efectivas y bien toleradas.

Resumen de la invención

Sorprendentemente, se ha encontrado que determinados péptidos inhibidores del TGF-β1 inhiben por una parte la formación de tumores de la piel en estadios iniciales y, por otra, su posterior progresión a carcinoma. Particularmente, se ha encontrado que la disitertida inhibe la formación de papilomas y retarda su progresión a carcinoma en ratones.

Aunque se conoce que la disitertida podría ser útil para el tratamiento del cáncer en estadios avanzados, en el estado de la técnica no se menciona o sugiere nada relacionado con el uso de la disitertida para el tratamiento de tumores de la piel en estadios iniciales.

Así, un aspecto de la invención se refiere a un péptido inhibidor del TGF-β1 para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de la misma.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido definido anteriormente, junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo ¡ farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.

Finalmente, otro aspecto de la invención se refiere al uso del péptido definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales en un mamífero, incluyendo un humano.

Este último aspecto de la invención se relaciona con un método para prevenir o tratar en un mamífero, incluido un humano, un tumor de la piel en un estadio inicial, en particular un papiloma o la queratosis actínica, donde el método comprende aplicar en la piel del mamífero una composición que [ comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido definido anteriormente, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida el mamífero presenta un tumor de la piel en un estadio inicial y el método comprende aplicar la composición en la piel del mamífero para tratar el tumor y evitar su progresión a carcinoma. En otra realización preferida el mamífero no presenta un tumor de la piel y el método comprende aplicar la composición en la piel del mamífero para prevenir el tumor.

Descripción detallada de la invención

Tal como se deriva de los ejemplos, la aplicación tópica de un péptido según la invención sobre la piel de ratones utilizados como modelo animal protege del desarrollo tanto de papilomas benignos como de CCEs inducidos por DMBA/TPA. Por tanto, dichos resultados demuestran que los péptidos de la presente invención son útiles en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales, tales como los papilomas o la queratosis actínica. Los péptidos de la invención son preferiblemente aplicables en la piel de un humano, aunque si se desea pueden aplicarse asimismo en la piel de mamíferos en general.

Entre los péptidos inhibidores de TGF-β1 de la presente invención se incluye la secuencia SEQ ID NO: 1 (disitertida) o un derivado de la misma. La disitertida (DCI del péptido P144) se describe por primera vez en el documento WO 00/31135. Tal como se describe en dicho documento, la disitertida comprende los aminoácidos 730-743 del receptor de tipo III del TGF-β1 (número de acceso Q03167, SwissProt).

El término "tumor en estadio inicial" se refiere a tumores confinados en el lugar de desarrollo que no han invadido tejidos circundantes, o a aquellos que han invadido pero en los que la zona de la invasión está confinada a un área localizada. Esta definición es aplicable a la gran mayoría de cánceres, incluido el cáncer de piel. La queratosis actínica o solar se considera el estadio más inicial para el desarrollo del cáncer de piel. Más concretamente, la queratosis actínica se considera un precáncer y es el principal precursor del CCE. Los papilomas de la piel se consideran otro tipo de tumor en estadio inicial, constituyendo tumores benignos no cancerosos.

El término "derivado de disitertida" incluye fragmentos, análogos y homólogos mamíferos de la secuencia SEQ ID NO: 1, siempre y cuando mantengan su capacidad de inhibir la actividad biológica del TGF-β1. La capacidad de los péptidos de la invención de inhibir la actividad biológica del TGF-β1 se puede evaluar y, si se desea,... [Seguir leyendo]

1. Péptido inhibidor del TGF-β1 para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de la misma.

2. Disitertida para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.

3. Péptido definido en las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso como inhibidor de la generación de papilomas de la piel y de su progresión a carcinoma.

4. Péptido definido en las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de la queratosis actínica.

5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido definido en las reivindicaciones 1 ó 2, junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.

6. Uso del péptido definido en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales en un mamífero, incluyendo un humano.

7. Uso del péptido definido en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para inhibir la generación de papilomas de la piel y su progresión a carcinoma.

8. Uso del péptido definido en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de la queratosis actínica.