DERIVADOS DE BIS-RESORCINIL TRIAZINA COMO AGENTES PROTECTORES FRENTE A LA RADIACIÓN UV.
Derivados de bis-resorcinil-triazina como agentes protectores frente a radiación UV.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es un sistema de anillo que contiene C y N, siendo al menos uno de ellos distinto de C; que está opcionalmente sustituido; R2 y R'2 son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4) lineal o ramificado y-O-alquilo (C1-C4); R3 y R'3 son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, radical acilo (C1-C18), alquilo (C1-C18) lineal o ramificado y alquenilo (C2-C18) lineal o ramificado; donde el radical está opcionalmente sustituido. Las propiedades fisicoquímicas de dichos compuestos permiten usarlos como agentes protectores frente a radiación UV.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050362.
Solicitante: ISDIN, S. A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: CORBERA ARJONA,JORDI, JIMENEZ ALONSO,OSCAR, TRULLÀS CABANAS,CARLES, GORCHS CAPA,OLGA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61K8/49 A61K […] › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › que contienen compuestos heterocíclicos.
- A61Q17/04 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO. › A61Q 17/00 Preparaciones protectoras; Preparaciones que se emplean en contacto directo con la piel para protegerla de los factores externos, p.ej. de los rayos solares, rayos-X u otros rayos perjudiciales, materiales corrosivos, bacterias o picaduras de insectos. › Preparaciones tópicas para proteger frente a los rayos solares u otro tipo de radiaciones; Preparaciones tópicas para broncearse.
- C07D403/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de bis-resorcinil triazina como agentes protectores frente a la radiación UV.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los campos cosmético, dermatológico y farmacéutico. En particular, la presente invención se refiere a nuevos derivados de bis-resorcinil triazina que son útiles como agentes protectores frente a la radiación UV, junto con su uso para fabricar formulaciones cosméticas, dermatológicas y farmacéuticas contra la radiación UV.
Técnica antecedente
El espectro electromagnético de la luz ultravioleta puede subdividirse de varias formas. La norma ISO sobre la determinación de las irradiaciones solares (ISO-21348) describe los siguientes intervalos:
Se sabe que la radiación de luz con longitudes de onda de 280 nm a 400 nm promueve el bronceado de la epidermis humana y que la irradiación con longitudes de onda de 280 a 320 nm, es decir la radiación UV-B, produce eritemas y quemaduras en la piel que pueden ser perjudiciales para el desarrollo del bronceado natural, debiendo por lo tanto protegerse a la piel de esta radiación UV-B.
También se sabe en este campo que la radiación UV-A, con longitudes de onda de 320 nm a 400 nm, que produce el bronceado de la piel, también puede afectarla adversamente, en particular en caso de piel sensible o de piel expuesta continuamente a la radiación solar. Los rayos UV-A producen una pérdida de elasticidad de la piel y la aparición de arrugas, produciendo un envejecimiento prematuro. Esta irradiación promueve el desencadenamiento de la reacción de eritema y acentúa esta reacción en ciertos individuos, e incluso puede ser la causa de reacciones fototóxicas o fotoalérgicas. Por lo tanto, es deseable proteger también frente a la radiación UV-A.
Contra las lesiones que pueden producir las radiaciones UV-A y UV-B, las personas tienen diversos sistemas protectores naturales en sus pieles que absorben o desvían la radiación, tales como melanina, pelo, la capa grasa de la piel, etc.
A este respecto, actualmente se están usando filtros solares para reducir los efectos de la radiación solar. Estos filtros solares son compuestos que se aplican en la piel, labios, uñas o cabello y pueden encontrarse en formulaciones cosméticas, dermatológicas y farmacéuticas, así como en otros productos cosméticos para proteger frente a la radiación solar, impidiendo la descomposición de ingredientes activos o componentes sensibles a la radiación.
En los últimos años se ha realizado una investigación de compuestos cuyas propiedades fisicoquímicas hacen que sean más eficaces como filtros solares. Por consiguiente, en la técnica se conoce una amplia diversidad de composiciones cosméticas, dermatológicas y/o farmacéuticas para la fotoprotección (UV-A y/o UV-B) de la piel humana.
En la técnica se conocen diferentes derivados de bis-resorcinil triazina, y por lo tanto en el documento WO 03/075875 se describen composiciones que absorben la radiación UV incluyendo un compuesto de hidroxifeniltriazina.
El documento WO 06/064366 describe derivados de 6-(1H-pirazol-5-il)-1,3,5-triazina como agentes protectores frente a la radiación UV.
El documento EP1891050 describe derivados de 1-bencilpirrol triazina como agentes protectores frente a la radiación UV.
A pesar del gran esfuerzo para obtener filtros solares de amplia eficacia, existe la necesidad de encontrar nuevos compuestos cuyas propiedades fisicoquímicas les hagan adecuados como filtros solares para ofrecer una protección simultánea frente a la radiación UV-A y UV-B.
Sumario de la invención
Los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos de fórmula general (I) absorben en el intervalo de radiación ultravioleta tanto de tipo A como de tipo B, siendo dichos derivados por lo tanto útiles como agentes de absorción de la radiación UV y siendo eficaces simultáneamente en la protección frente a la radiación UV-A y UV-B.
Se ha descubierto que la presencia de los radicales R2 y R2' en el resto resorcinilo produce cambios inesperados en el perfil UV, produciendo una combinación adecuada de R1, R2, R2', R3 y R3' un perfil de alta solubilidad y una excelente fotoestabilidad del compuesto solo y en combinación con otros filtros UV. Además, la estrategia sintética demostró ser satisfactoria, lo cual a su vez hizo que el proceso pudiera aumentarse a escala y realizarse más fácilmente para industrializar la síntesis de estos compuestos.
Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), un estereoisómero de los mismos, una sal farmacéutica, cosmética o dermatológicamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéutica, cosmética o dermatológicamente aceptable de los mismos:
en la que:
R1 es un sistema de anillo de fórmula (II):
en la que:
cada uno de X, Y y Z se selecciona independientemente entre C y N, siendo al menos uno de ellos diferente de C;
la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un doble enlace;
la línea ondulada muestra el punto de unión del resto;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C18) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C18) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8, -NR7R8 y un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 miembros; seleccionándose el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8 y -NR7R8;
o R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que estaban unidos forman uno de los anillos conocidos de 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde cada miembro se selecciona independientemente entre C y N; de esta manera, el sistema de anillo de fórmula (II) es un sistema bicíclico;
estando el sistema bicíclico de fórmula (II) opcionalmente sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C18) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C18) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8, -NR7R8 y un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 miembros; seleccionándose el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo, una sal farmacéutica, cosmética o dermatológicamente aceptable del mismo o un solvato farmacéutica, cosmética o dermatológicamente aceptable del mismo:
en la que:
R1 es un sistema de anillo de fórmula (II):
en la que:
cada uno de X, Y y Z se selecciona entre C y N, siendo al menos uno de ellos diferente de C;
la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un doble enlace;
la lineal ondulada muestra el punto de unión del resto;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C18) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C18) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8, -NR7R8 y un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 miembros; seleccionándose el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8 y -NR7R8;
o R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman uno de los anillos conocidos de 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde cada miembro se selecciona independientemente entre C y N; de esta manera, el sistema de anillo de fórmula (II) es un sistema bicíclico;
estando el sistema bicíclico de fórmula (II) opcionalmente sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C18) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C18) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8, -NR7R8 y un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 miembros; seleccionándose el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8 y -NR7R8;
R6, R7, R8, R10 y R11 son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
R9 es un birradical seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
R2 y R2' son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) lineal o ramificado y-O-alquilo (C1-C4);
R3 y R3' son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, radical acilo (C1-C18), alquilo (C1-C18) lineal o ramificado y alquenilo (C2-C18) lineal o ramificado; donde el radical está opcionalmente sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo OH, -SO3M y -N(R12)3+ X- y un grupo de fórmula general (III)
en el que
m = 0 ó 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un radical alquilo (C1-C6); un radical alcoxi (C1-C6) y un radical -OSi(R18)3;
R18 representa un radical alquilo (C1-C6) o un radical alcoxi (C1-C6);
R12 representa un radical alquilo (C1-C6); y
M es H, Na, K o trietanolamina;
X- representa un anión de un ácido dermatológica, cosmética y/o farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
donde a, b, c, y d se seleccionan independientemente entre C y N;
la línea ondulada muestra el punto de unión del resto;
donde R1 está opcionalmente sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8, -NR7R8 y un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 miembros; seleccionándose el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -COOR6, -OC(O)R6, -C(O)NR7R8, -R9NR7R8, -R9PO(OR10)2, -S-R11, -SO-R11, -SO2-R11, -SO3M, -NHSO2-R11, -SO2-NR7R8 y -NR7R8.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 está sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, -OR6, -NR7R8 y un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 miembros; seleccionándose el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, -OR6, -COR6, -NR7R8 y -SO3M.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 está sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, OH, metoxi, etoxi, 2-etilhexilo, 2-etilhexiloxi, fenilo opcionalmente sustituido con al menos un radical seleccionado entre OH, metilo, etilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, -SO3M y -NH2.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 y R2' son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, metoxi y etoxi.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 y R3' son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, iso-amilo, hexilo, 2-etilhexilo, 2-etiloctilo, 2-butiloctilo, 2-hexildecilo, -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CO-iso-propilo, -CO-butilo, -CO-terc-butilo, -CO-hexilo, -CO-octilo; donde el radical está opcionalmente sustituido con al menos un radical seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo OH, -SO3M y -N(Me)3+ X- o si no un grupo de fórmula general (III)
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3 y R3' son radicales, iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, iso-amilo, hexilo, 2-etilhexilo, 2-butiloctilo y 2-hexildecilo.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un agente absorbente de radiación UV.
12. Formulación dermatológica, cosmética, farmacéutica o veterinaria que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un vehículo o excipiente dermatológica, cosmética y/o farmacéuticamente aceptable.
13. Formulación de acuerdo con la reivindicación 12, que incluye adicionalmente al menos un filtro orgánico, orgánico micronizado o inorgánico frente a la radiación solar, o una sustancia activa.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una composición cosmética, dermatológica, veterinaria o farmacéutica como un agente filtrador de radiación UV; para preparar una formulación para proteger la piel, los labios y/o tejidos similares de un mamífero frente a la radiación ultravioleta; o para preparar una formulación para uso preventivo, como un coadyuvante en el tratamiento de patologías provocadas por radiación ultravioleta en la piel, labios y/o tejidos similares de un mamífero.
15. Uso de un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un fotoestabilizador de polímeros o como un agente filtrador de radiación ultravioleta en fibras textiles.
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