PÉPTIDO-2 ANÁLOGO AL GLUCAGÓN.
Un análogo de GLP-2 que se caracteriza por su actividad intestinotrófica y que se ajusta a la siguiente fórmula:
en la que X1es His o Tyr; X2es Ala o un aminoácido sustitución de Ala que confiere a dicho análogo resistencia a la enzima DPP-IV seleccionado del grupo consistente en D-hPr, D-Pro, D-Ala, Val, Glu, Lys, Arg, Ile, B-Ala, terc-butil-Gly, penicilamina, ácido α-aminobutírico, ácido aminoisobutírico, norvalina, L-fenil-Gly, Ser, Asp, Phe, Met, Asn, Pro y Gln; X3es Pro, HPro, Asp o Glu; X4es Gly o Ala; P1es Glu-X10-Asn-Thr-Ile o Tyr-Ser-Lys-Tyr; X10es Met o un aminoácido sustitución de Met estable a la oxidación; X19es Ala o Thr; X20es Arg, Lys, His o Ala; P2es Ile-Asn, Ile-Ala o Val-Gln; P3es un enlace covalente, o es Ile, Ile-Thr o Ile-Thr-Asn; R1es H o un grupo bloqueante N-terminal; R2es OH o un grupo bloqueante C-terminal; Y1es uno o dos aminoácidos básicos seleccionados del grupo de Arg, Lys y His; Y2es uno o dos aminoácidos básicos seleccionados del grupo de Arg, Lys y His; y m y n, independientemente, son 0 ó 1; en la que al menos uno de X1, X2, X3, X4, P1, X10, X20, P2 y P3 es distinto de un residuo de GLP-2 de mamífero de tipo silvestre
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E01129072.
Solicitante: 1149336 ONTARIO INC.
NPS PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 19 FERNWOOD ROAD TORONTO, ONTARIO M6B 3G3 CANADA.
Inventor/es: DRUCKER, DANIEL, J., CRIVICI, ANNA, E., SUMNER-SMITH, MARTIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 11 de Abril de 1997.
Fecha Concesión Europea: 25 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/605 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Glucagones.
Clasificación PCT:
- A61K38/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Glucagón.
- C07K14/605 C07K 14/00 […] › Glucagones.
- G01N33/68 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
Clasificación antigua:
- A61K38/26 A61K 38/00 […] › Glucagón.
- C07K14/605 C07K 14/00 […] › Glucagones.
- G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia.
Fragmento de la descripción:
Péptido-2 análogo al glucagón.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a péptidos relacionados con el glucagón que tienen propiedades promotoras del crecimiento del tejido intestinal y a su uso terapéutico para tratar diversas afecciones médicas que resultan del crecimiento dañado o de la pérdida de dicho tejido.
Antecedentes de la invención
La expresión del gen de glucagón proporciona una variedad determinada por el tejido de productos peptídicos que se procesan a partir del producto proglucagón de 160 residuos. La organización de estos péptidos en el precursor proglucagón se resolvió mediante la clonación molecular de ADNc de preproglucagón de páncreas de rata, de hámster y bovino. Estos análisis revelaron que el preproglucagón contiene no sólo la secuencia de glucagón y glicentina, sino también dos péptidos de tipo glucagón adicionales (GLP-1 y GLP-2) separados del glucagón y entre sí por dos péptidos espaciadores o intermedios (IP-1 e IP-II). Estos péptidos están flanqueados por pares de aminoácidos básicos, característicos de los sitios de escisión de prohormona clásicos, sugiriendo que podrían liberarse después del procesamiento postraduccional del proglucagón (Drucker, Pancreas, V1990, 5(4): 484).
El análisis de los péptidos liberados del proglucagón en los islotes pancreáticos de Langerhans, por ejemplo, sugiere que el péptido pancreático primario liberado es el glucagón de 29 unidades, mientras que la glicentina, la oxintomodulina, el IP-II y los péptidos de tipo glucagón son más prevalentes en el intestino delgado y grueso. Esta demostración de que los péptidos de tipo glucagón se encuentran en el intestino ha fomentado la investigación de la estructura y supuesta función o funciones precisas de estos recién descubiertos péptidos intestinales. La mayoría de los estudios se han centrado en el GLP-1, porque varias series de pruebas sugerían que el GLP-1 puede ser un importante nuevo péptido regulatorio. Es más, se ha determinado que el GLP-1 es uno de los estímulos peptidérgicos más potentes conocidos para la liberación de insulina, una acción mediada de manera dependiente de la glucosa mediante la interacción con receptores en células β pancreáticas. El GLP-1 y sus derivados están en desarrollo para uso en el tratamiento de la diabetes.
Los papeles fisiológicos de la glicentina y la oxintomodulina, los denominados "enteroglucagones", están también bajo investigación, particularmente con respecto a la regulación de la secreción ácida y del crecimiento de células intestinales. La oxintomodulina es capaz de inhibir la secreción de ácido gástrico estimulada por la pentagastrina de manera dependiente de la dosis. Se ha investigado el papel de la glicentina en la mediación de los cambios de la adaptación intestinal y en el crecimiento de la mucosa intestinal, y se han reseñado recientemente el efecto intestinotrófico de la glicentina y su uso terapéutico por Matsuno et al. en el documento EP 612.531, publicado el 31 de agosto de 1994.
En contraposición con el GLP-1 y los demás péptidos relacionados con el glucagón, el papel fisiológico del péptido de tipo glucagón GLP-2 continúa poco comprendido a pesar del aislamiento y la secuenciación de diversos homólogos de GLP-2, incluyendo humano, de rata, bovino, porcino, de conejillo de Indias y de hámster. Utilizando antisueros de GLP-2 creados frente a versiones sintéticas de GLP-2, diversos grupos han determinado que el GLP-2 está presente principalmente en extractos intestinales en lugar de pancreáticos (véase Mojsov et al., J. Biol. Chem., 1986, 261(25): 11880; Orskov et al. en Endocrinology, 1986, 119(4): 1467 y en Diabetologia, 1987, 30: 874 y en FEBS Letters, 1989, 247(2): 193; George et al., FEBS Letters, 1985, 192(2): 275). Con respecto a su papel biológico, Hoosein et al. reseñan (FEBS Letters, 1984, 178(1): 83) que el GLP-2 no compite con el glucagón por la unión a tejidos de hígado y cerebro de rata, ni estimula la producción de adenilato ciclasa en membranas plasmáticas hepáticas, pero, enigmáticamente, puede estimular la adenilato ciclasa tanto en tejido hipotalámico como pituitario de rata a concentraciones de 30-50 pM. Sería claramente deseable una elucidación del papel fisiológico del GLP-2.
Sumario de la invención
Se han descubierto ahora análogos de GLP-2 que promueven el crecimiento de tejido del intestino delgado. Es en consecuencia un objeto general de la presente invención proporcionar dichos análogos de GLP-2 y proporcionar su uso terapéutico y para fines relacionados.
En un aspecto de la invención, el análogo de GLP-2 exhibe actividad intestinotrófica y se ajusta a la fórmula estructural 1:
en la que
m y n, independientemente, son 0 ó 1;
en la que al menos uno de X1, X2, X3, X4, P1, X10, X20, P2 y P3 es distinto de un residuo de GLP-2 de mamífero de tipo silvestre.
Los análogos particularmente preferidos según la fórmula 1 son aquellos que se vuelven resistentes a la escisión por la enzima DPP-IV humana reemplazando la Ala en la posición X2 por un aminoácido alternativo. Otros análogos de la invención son aquellos que reemplazan la Met sensible a la oxidación en la posición X10 por un residuo aminoacídico que sea estable a la oxidación. De esta manera, los péptidos análogos tienen una estabilidad aumentada en comparación con los péptidos GLP-2 con el residuo Met de tipo silvestre en esta posición. Aún otra realización preferida de la invención es la incorporación en la posición X20 de un aminoácido básico seleccionado de His o Lys. Esta sustitución es ventajosa cuando los análogos de GLP-2 se sintetizan químicamente. El residuo de Arg que aparece normalmente en esta posición tiende a unirse fuertemente a los disolventes utilizados en los procedimientos de síntesis peptídica. La sustitución de la Arg permite una formulación más sencilla de los análogos de GLP-2 producidos sintéticamente en composiciones farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, y según un aspecto de la invención, se proporcionan análogos de un péptido GLP-2 seleccionado de una especie de GLP-2 de mamífero y de formas modificadas N- y/o C-terminales del mismo, teniendo los análogos actividad intestinotrófica e incorporando, respecto a dicho péptido GLP-2 de mamífero, al menos una sustitución aminoacídica en una posición que está conservada en los GLP-2 de mamíferos. En un aspecto preferido, los análogos de GLP-2 incorporan una sustitución seleccionada de:
Reivindicaciones:
1. Un análogo de GLP-2 que se caracteriza por su actividad intestinotrófica y que se ajusta a la siguiente fórmula:
en la que
m y n, independientemente, son 0 ó 1;
en la que al menos uno de X1, X2, X3, X4, P1, X10, X20, P2 y P3 es distinto de un residuo de GLP-2 de mamífero de tipo silvestre.
2. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, en el que X2 es un aminoácido sustitución de Ala.
3. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, en el que el análogo se selecciona del grupo consistente en [tBuGly2]hGLP-2, [Asp2]hGLP-2, [Glu2]hGLP-2, [Phe2]hGLP-2, [Ile2]hGLP-2, [Lys2]hGLP-2, [Met2]hGLP-2, [Asn2]hGLP-2, [Pro2]hGLP-2, [Gln2]hGLP-2, [Ser2]hGLP-2, [Val2]hGLP-2, [D-Ala2]hGLP-2, [Pen2]hGLP-2, [bAla2]hGLP-2, [aAbu2]hGLP-2, [Nval2]hGLP-2, [PhGly2]hGLP-2 y [Alb2]hGLP-2.
4. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, en el que X2 es un aminoácido de sustitución de Ala y que incorpora al menos una sustitución aminoacídica en las posiciones siguientes: X1, X3, X4, X10, X19, X20 y P2.
5. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, en el que X2 es Ala.
6. Un análogo de GLP-2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que X10 es un aminoácido de sustitución de Met estable a la oxidación.
7. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 6, en el que X10 se selecciona de Val, Ile, Asn, Glu, Gln, Tyr, Phe, Leu, Nle, Ala, Ser y Gly.
8. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 7, en el que X10 se selecciona de Ile, Leu, Ala y Gly.
9. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X20 es His o Lys.
10. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X1 es His.
11. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X3 es Asp.
12. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X4 es Gly.
13. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que P1 es Glu-X10-Asn-Thr-Ile.
14. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que P2 es Ile-Asn.
15. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que P3 es Ile-Thr-Asp.
16. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que m es 0.
17. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0.
18. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es H.
19. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es OH.
20. Un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un análogo de GLP-2 humano.
21. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en: [Tyr1]rGLP-2; [Ala4]rGLP-2; [Val23Gln24]hGLP-2 y [Asn33]hGLP-2.
22. Un análogo de GLP-2 seleccionado del grupo consistente en: [D-Ala2Thr19]hGLP-2; [Ala1Gly2]hGLP-2; [Gly2Ala3]hGLP-2; [Gly2Ala4]hGLP-2; [Gly2Ala5]hGLP-2; [Gly2Ala6]hGLP-2; [Gly2Ala7]hGLP-2; [Gly2Ala8]hGLP-2; [Gly2Ala9] hGLP-2; [Gly2Ala11]hGLP-2; [Gly2Ala12]hGLP-2; [Gly2Ala13]hGLP-2; [Gly2Ala16]hGLP-2; [Gly2Ala17]hGLP-2; [Val2Thr19]hGLP-2; [Gly2Ala20]hGLP-2; [Gly2Ala21]hGLP-2; [Gly2Ala24]hGLP-2; [Gly2Ala27]hGLP-2; [Gly2Ala28]hGLP-2; [Gly2, Ala25]hGLP-2; [Gly2, Ala26]hGLP-2; [Ser2, Gln3]hGLP-2; [Gly2, Ala14]hGLP-2; [Gly2, Ala23]hGLP-2; [Gly2, Ala30]hGLP-2; [Tyr1, Gly2]hGLP-2 y [Gly2Ala31]hGLP-2.
23. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, en el que el análogo se selecciona del grupo consistente en: [Ser10]hGLP-2; [Nle10]hGLP-2; [Ala10]hGLP-2; [Leu10]rGLP-2; [Nle10]ratGLP-2; [Gly2Ala10]hGLP-2; [Met(O)10]ratGLP-2 y [Tyr9Ser10Lys11Tyr12(desIle13)]hGLP-2.
24. Un análogo de GLP-2 según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en [Pro3]hGLP-2; [HPr3]hGLP-2 y [Glu3Thr19]hGLP-2.
25. Un análogo intestinotrófico de un GLP-2 de mamífero según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se suprimen de 3 a 8 aminoácidos del extremo C-terminal.
26. Un análogo de GLP-2 intestinotrófico seleccionado del grupo consistente en: [Gly2, Arg34]hGLP-2(1-34); [Gly2Thr19]hGLP-2; [Gly2, Tyr34]hGLP-2(1-34); [His2]hGLP-2; [Thr2]hGLP-2 y [Tyr2]hGLP-2.
27. Un análogo de GLP-2 intestinotrófico seleccionado del grupo consistente en: Ac-ratGLP-2; ratGLP-2(1-30); ratGLP-2(1-33)amida; [Arg-2,Arg-1]ratGLP-2(2-33); [Pro1]hGLP-2; [Gln20]hGLP-2; [Asp1]hGLP-2; [Tyr34]hGLP-2(1-34); [desNH2Tyr1]hGLP-2; [Thr5]hGLP-2; [Ser16,Arg17,Arg18]hGLP-2; [Agm34]hGLP-2(1-34); [Arg30]hGLP-2; [Ala5, Ala7]hGLP-2; [Glu33]hGLP-2; [Phe25]hGLP-2 y [Tyr25]hGLP-2.
28. El análogo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de un polvo liofilizado.
29. El análogo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en una forma que está exenta de pirógenos.
30. El análogo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de una preparación esterilizada por filtración.
31. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del análogo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador farmacéuticamente aceptable.
33. Una composición farmacéutica según la reivindicación 32, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz en el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad gastrointestinal.
34. Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para promover el crecimiento de tejido de intestino delgado.
35. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 32-34 en forma de un líquido adecuado para administración mediante inyección o infusión.
36. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 32-35, formulada para causar una liberación lenta de dicho análogo de GLP-2 después de la administración de la misma.
37. Uso de un análogo de GLP-2 según cualquiera de las reivindicaciones 1-30 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad gastrointestinal en un paciente o animal.
38. Uso de un análogo de GLP-2 según la reivindicación 37, en el que la enfermedad gastrointestinal se selecciona del grupo consistente en úlceras, trastornos de digestión, síndromes de malabsorción, síndrome del fondo de saco, síndrome del intestino corto, enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe celíaco, esprúe tropical, esprúe hipogammaglobulinémico, enteritis, enteritis regional (enfermedad de Crohn), lesión del intestino delgado debidos a agentes tóxicos u otros quimioterapéuticos y síndrome del intestino corto.
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