Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R 1 se selecciona de metilo, cloro y flúor; R 2 se selecciona de metilo, cloro y flúor; R 3 es metoxi; uno de R 4 y R 5 es flúor y el otro de R 4 y R 5 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo.

La presente invención se refiere a N-(fluoro-pirazinil)-fenilsulfonamidas, procedimientos y compuestos intermedios usados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Las quimiocinas juegan un importante papel en las respuestas inmunes e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas de pequeña secreción son una creciente superfamilia de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. En el momento actual, la superfamilia de quimiocinas comprende tres grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C), Cys-Cys (C-C) y Cys-X3-Cys (C-X3-C). Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencias y se distinguen una de otra en base a una inserción de aminoácido única entre el par NH-proximal de residuos de cisteína. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias en base a que tiene una triple inserción de aminoácidos entre el par NH-proximal de residuos de cisteína.

Las quimiocinas C-X-C incluyen varios potentes quimiotaxinas y activadores de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2).

Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimiotaxinas de los monocitos y los linfocitos, pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas en Activación, Expresadas y Secretadas en T Normales), eotaxina y las proteínas inflamatorias de los macrófagos 1α y 1β (MIP-1α y MIP-1β), quimiocina Regulada por el Timo y Activación (TARC, CCL17) y quimiocina Derivada de Macrófagos (MDC, CCL22). La quimiocina C-X3-C (también conocida como fractalquina) es una potente quimiotaxina y activadora de la microglía en el sistema nervioso central (SCN) así como de los monocitos, células T, células NK y mastocitos.

Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados con proteína G, entre los cuales están los receptores designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente. Los agentes eficaces en modular el receptor CCR4 son de particular interés para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Las solicitudes de patente internacional WO 03/051870 y WO 03/059893 describen una serie de compuestos de sulfonamida de los que se dice que son útiles para tratar diversas enfermedades. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que una estrecha clase de compuestos descritos de manera genérica en la solicitud de patente internacional WO 03/059893 exhiben ventajosas propiedades farmacéuticas. Por ejemplo, además de alta potencia, los compuestos de la presente invención también exhiben una baja unión a proteínas plasmáticas en el plasma humano, lo que aumenta la eficacia in vivo.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona de metilo, cloro y flúor; R2 se selecciona de metilo, cloro y flúor;

2

R3 es metoxi; uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de la fórmula (I) incluyen sales metálicas, tales como una sal de

metal alcalino (por ejemplo una sal de sodio o de potasio) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio o

calcio), o una sal de amina orgánica, por ejemplo amoniaco, trietilamina, piperidina, piperazina o dibencilamina.

Se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los

mismos pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Es de entender que la

presente invención engloba todas las tales formas solvatadas. La presente invención también engloba cualesquiera

tautómeros de los compuestos de la fórmula (I), o mezclas de los mismos.

En una realización de la invención, R1 se selecciona de cloro y flúor, y R2 se selecciona de cloro y flúor.

En una realización de la invención, R1 es cloro y R2 es cloro.

En una realización de la invención, R4 es flúor y R5 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo.

En una realización de la invención, R5 es flúor y R4 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo.

En una realización de la invención, uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 es hidrógeno.

En una realización de la invención, uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 es hidroximetilo.

En una realización de la invención, R4 es hidrógeno y R5 es flúor.

En una realización de la invención, R4 es hidroximetilo y R5 es flúor.

En una realización de la invención, R4 es flúor y R5 es hidrógeno.

En una realización de la invención, R4 es flúor y R5 es hidroximetilo.

En una realización de la presente invención el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de: 2-Cloro-3-fluoro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-(6-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-[6-fluoro-5-(hidroximetil)-3-metoxipirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 3-Cloro-2-fluoro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-[5-fluoro-6-(hidroximetil)-3-metoxipirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 3-Cloro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-2-metil-bencenosulfonamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos farmacéuticos pueden ser metabolizados para formar otros compuestos in vivo. Para las N-pirazinilfenilsulfonamidas, un tipo de metabolito que se puede formar in vivo es un derivado de aminopirazina. Algunos derivados de aminopirazina muestran mutagenicidad, es decir, son positivos en AMES según el procedimiento de ensayo de Maron y Ames descrito en Mutation Res. 1983; 113:173-215. Una ventaja adicional de los compuestos de la presente invención es que sus derivados de aminopirazina no son mutagénicos.

Según la presente invención, se proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) y uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro de R6 y R7 es NH2, con una sal de nitrito en presencia de un agente de fluoración,

o

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), en el que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) y uno de R8 y R9 es flúor y el otro de R8 y R9 es bromo, con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o

(c) donde uno de R4 y R5 es hidroximetilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) como se describe en

(b), con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio, y posteriormente tratar el ácido resultante10 (o éster de alquilo C1-4 del mismo) con un agente reductor adecuado, o

(d) donde uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), en la que R3 es como se define en la fórmula (I) y donde uno de R10 y R11 es flúor y el otro de R10 y R11 es hidrógeno,

**(Ver fórmula)**

15 con un compuesto de la fórmula (V), en la que R1 y R2 son como se define en la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o

40

(e) donde R2 es flúor y R1 es cloro, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en la que R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula (I), con hexacloroetano en presencia de una amida de litio o base... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 se selecciona de metilo, cloro y flúor;

R2 se selecciona de metilo, cloro y flúor;

R3 es metoxi;

uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona de cloro y flúor, y R2 se selecciona de cloro y flúor.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es flúor y R5 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es flúor y R4 se selecciona de hidrógeno e hidroximetilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 es hidrógeno.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 es hidroximetilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de 2-cloro-3-fluoro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-(6-fluoro-3metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-[6-fluoro-5-(hidroximetil)-3-metoxipirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 3-Cloro-2-fluoro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2,3-Dicloro-N-[5-fluoro-6-(hidroximetil)3-metoxipirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 3-Cloro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-2-metil-bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-Cloro-3-fluoro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2,3-Dicloro-N-(5-fluoro-3-metoxipirazin-2-il)-bencenosulfonamida

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.

12. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del asma.

13. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento del asma.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) y uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro de R6 y R7 es NH2, con una sal de nitrito en presencia de un agente de fluoración,

**(Ver fórmula)**

o

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), en la que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) y uno de R8 y R9 es flúor y el otro de R8 y R9 es bromo, con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio,

**(Ver fórmula)**

10 o

(c) donde uno de R4 y R5 es hidroximetilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) como el descrito en (b), con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio, y posteriormente tratar el ácido resultante (o éster de alquilo C1-4 del mismo) con un agente reductor adecuado, o

(d) donde uno de R4 y R5 es flúor y el otro de R4 y R5 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

15 (IV), en la que R3 es como se define en la fórmula (I) y donde uno de R10 y R11 es flúor y el otro de R10 y R11 es hidrógeno,

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de la fórmula (V), en la que R1 y R2 son como se define en la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o

(e) donde R2 es flúor y R1 es cloro, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en la que R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula (I), con hexacloroetano en presencia de una amida de litio o base de alquil-litio,

**(Ver fórmula)**

y opcionalmente después de (a), (b), (c), (d) o (e) llevar a cabo uno o más de lo siguiente:

• convertir el compuesto en un compuesto adicional de la invención o

• formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

15. Un compuesto de la fórmula (IV),

**(Ver fórmula)**

en la que R3 es metoxi; uno de R10 y R11 es flúor y el otro de R10 y R11 es hidrógeno.