NUEVOS DERIVADOS DE BENZOTIADIAZINAS CICLOALQUILADOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** donde - RCy representa:

- un grupo cicloalquilo(C3-C8) no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; - o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido en la parte cíclica con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; - R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo nitro, ciano, hidroxilo, tío, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; cianoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alquiltío(C1-C6) lineal o ramificado; carboxilo; alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado; ariloxicarbonilo; acilo(C1-C6) lineal o ramificado; amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; arilaminocarbonilo; o alquilsulfonilamino(C1-C6) lineal o ramificado; sus enantiómeros y diastereoisómeros, si existen, y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. entendiéndose por el término "arilo" un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiadiazinas cicloalquilados, a su procedimiento de preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como moduladores alostéricos positivos de los receptores AMPA.

Ya se ha reconocido que los aminoácidos excitadores, en especial el glutamato, desempeñan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos que sirven de base al aprendizaje y la memoria. Estudios fisiopatológicos han mostrado claramente que existe una relación estrecha entre un déficit de la neurotransmisión glutamatérgica y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).

Por otro lado, ciertos trabajos han demostrado en los últimos años la existencia de subtipos de receptores de los aminoácidos excitadores y sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).

Entre estos receptores, el receptor de AMPA (“ácido -amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazolpropiónico”) parece ser el que más participa en los fenómenos de excitabilidad neuronal fisiológica, en particular en aquellos que intervienen en los procesos de la memoria. Por ejemplo, se ha señalado que el aprendizaje está asociado al aumento de la unión de AMPA a su receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales para los procesos mnemocognitivos. También se ha indicado que agentes nootrópicos tales como aniracetam modulan de forma positiva los receptores de AMPA en las células neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).

En la literatura se han descrito compuestos de estructura benzamida que poseen este mismo mecanismo de acción y mejoran las capacidades mnemónicas (Synapse, 1993, 15, 326-329). El compuesto BA 74 en particular es el más activo de estos nuevos agentes farmacológicos.

Por último, la patente EP692484 describe un derivado de benzotiadiazina que tiene una actividad facilitadora de la corriente de AMPA, y la solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre otros, algunos derivados de benzotiadiazina como moduladores de los receptores de AMPA.

Los derivados de benzotiadiazina objeto de la presente invención, además de ser nuevos, sorprendentemente presentan una actividad farmacológica para el receptor de AMPA claramente superior a aquellas de los compuestos de las estructuras cercanas descritas en la técnica anterior.

Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

10 donde

• RCy representa:

 un grupo cicloalquilo(C3-C8) no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados;

 o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido en la parte cíclica con uno o más grupos, 20 iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales

o ramificados;

25 • R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo nitro, ciano, hidroxilo, tío, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; cianoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alquiltío(C1-C6) lineal o ramificado; carboxilo; alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal

o ramificado; ariloxicarbonilo; acilo(C1-C6) lineal o ramificado; amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; arilaminocarbonilo; o alquilsulfonilamino(C1-C6) lineal o ramificado;

sus enantiómeros y diastereoisómeros, si existen, y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Por el término “arilo” se entiende un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina.

Los grupos RCy preferentes son los grupos cicloalquilo(C3-C8) y, más particularmente, el grupo ciclopropilo. Ventajosamente, el grupo ciclopropilo puede estar sustituido con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, especialmente con un grupo metilo.

Los grupos RCy preferentes son los grupos cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineales o ramificados y, más particularmente, el grupo ciclopropilmetilo.

El grupo R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor.

El grupo R2 representa preferentemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo; un grupo ciano; un grupo carboxi; o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, más particularmente un grupo metilo.

El grupo R3 representa preferentemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo; un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, más particularmente un grupo metilo.

El grupo R4 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo.

Son particularmente preferentes los compuestos en los que dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 situados en el anillo bencénico representan un átomo de hidrógeno, mientras que los otros dos sustituyentes, iguales o diferentes, representan un grupo diferente de un átomo de hidrógeno seleccionado de entre átomos de halógeno tales como átomos de flúor, cloro o bromo.

Ventajosamente, son especialmente preferentes los compuestos en los que RCy representa un grupo ciclopropilo y dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 situados en el anillo bencénico representan un átomo de hidrógeno, mientras que los otros dos sustituyentes, iguales o diferentes, representan un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, cloro o bromo.

Los compuestos preferentes según la invención son:

 6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido;

 4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 4-ciclopropil-5,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-fluor-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina...

1. Compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 donde

• RCy representa:

 un grupo cicloalquilo(C3-C8) no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno

10 o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados;

 o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido en la parte cíclica con uno o más grupos, 15 iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales

o ramificados;

20 • R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo nitro, ciano, hidroxilo, tío, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; cianoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado,

25 no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alquiltío(C1-C6) lineal o ramificado; carboxilo; alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal

o ramificado; ariloxicarbonilo; acilo(C1-C6) lineal o ramificado; amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; arilaminocarbonilo; o alquilsulfonilamino(C1-C6) lineal o ramificado;

sus enantiómeros y diastereoisómeros, si existen, y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

entendiéndose por el término “arilo” un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno

o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque RCy representa un grupo cicloalquilo(C3-C8).

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque RCy representa un grupo ciclopropilo.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque RCy representa un grupo cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C6) lineal o ramificado.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 4, caracterizados porque RCy representa un grupo ciclopropilmetilo.

6. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

7. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo ciano o un grupo carboxi.

8. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo.

9. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

10. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 son diferentes de un átomo de hidrógeno.

11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 representan un átomo de halógeno y RCy representa un grupo ciclopropilo.

12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:  6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-5,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-fluor-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 6-bromo-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido;  6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido; 5  4-ciclopropil-5,6-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-iodo-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6,7-dicloro-4-(1-metil)ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,110 dióxido;  4-ciclopropilmetil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-carboxi-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-7,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,115 dióxido; y

 7-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la

20 reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

que se somete a ciclación en presencia de un compuesto de fórmula (III):

H-C(OR5)3 (III)

en la que R5 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

que se somete a ciclación en presencia de un compuesto de fórmula (III):

H-C(OR5)3 (III)

en la que R5 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente definidos, 10 que se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VII):

Y-RCy (VII)

en la que RCy tiene el significado anteriormente definido e Y representa un grupo saliente seleccionado de entre los átomos de yodo y bromo y los grupos tosilato, mesilato y triflato, para obtener el compuesto de fórmula

15 (IV), en la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

caracterizados porque son útiles como productos intermedios de síntesis 20 de los compuestos de fórmula (I).

16. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.

25 17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16, útiles como moduladoras del receptor de AMPA.

18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16, útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, la enfermedad de Alzheimer, la

5 enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, corea de Huntington, la enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de la isquemia y secuelas de la epilepsia.

19. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las

10 reivindicaciones 1 a 12 para la producción de medicamentos útiles como moduladores del receptor de AMPA.

20. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la

15 edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de la isquemia y

20 secuelas de la epilepsia.