NUEVOS DERIVADOS DE ÁCIDO 3-FENIL PROPANOICO ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES DE TIPO PPAR, SU MÉTODO DE PREPARACIÒN Y SU UTILIZACIÓN EN COMPOSICIONES COSMÉTICAS O FARMACÉUTICAS.

Compuesto caracterizado por responder a la fórmula general (I) - R1 representa un radical hidroxilo o un radical alcoxi;

- R2 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical aralquilo eventualmente substituido o un radical poliéter; - R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo o un radical alcoxi; - R 4 representa un radical alquilo, un radical arilo eventualmente substituido o un radical aralquilo eventualmente substituido; - X representa un átomo de oxígeno o un radical CH 2; - Y representa un átomo de oxígeno, un radical NR5 o un radical OSO 2, OCO, NR5CO o NR 5SO 2; y - R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; así como sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y sus hidratos

La invención se relaciona, a modo de productos industriales nuevos y

útiles, con una nueva clase de derivados de ácido 3-fenilpropanoico activadores de los receptores de tipo Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de subtipo (PPAR). Serelaciona igualmente con su método de preparación y su utilización en composicionesfarmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o también en composiciones cosméticas.

La actividad de los receptores de tipo PPAR ha sido objeto de numerosos estudios. Se puede citar a título indicativo la publicación titulada “Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes”, Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp. 1116-1121, en la que se hace un repertorio de un gran númerode referencias bibliográficas relativas a los receptores de tipo PPAR. También sepuede citar a título indicativo el dossier titulado “The PPARs: From Orphan Receptorsto Drug Discovery”, Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach y Brad R.Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.

Los receptores PPAR activan la transcripción uniéndose a elementos desecuencias de ADN, llamados los elementos de respuesta de los proliferadores deperoxisomas (PPRE), en forma de un heterodímero con los receptores X de los retinoides(llamados los RXR).

Se han identificado y descrito tres subtipos de PPAR humanos: los PPAR, PPAR y PPAR (o NUC1).

El PPAR se expresa principalmente en el hígado, mientras que el PPAR es ubicuo.

El PPAR es el más estudiado de los tres subtipos. El conjunto de lasreferencias sugiere un papel crítico de los PPAR en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se expresa en gran cantidad. Desempeñaigualmente un papel clave en la homeostasia lipídica sistémica.

Se describió especialmente en la solicitud internacional WO 96/33724que compuestos selectivos de los PPAR, tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son principios activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes.

Por otra parte, la Solicitante ya describió en las solicitudes

internacionales WO 02/12210, WO 03/055867 y WO 2007/049158 la utilización de compuestos biaromáticos activadores de los receptores de tipo PPAR en la preparación de una composición farmacéutica, estando destinada la composición a tratar los trastornos cutáneos ligados a una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas.

Sin embargo, sigue siendo necesario buscar nuevos compuestos quepresenten una buena actividad y propiedades farmacéuticas ventajosas.

La Solicitante ha identificado ahora nuevos derivados de ácido 3fenilpropanoico que presentan, de manera sorprendente, una actividad frente a losreceptores PPAR gamma.

Las moléculas descritas en la patente WO 2007/049158 absorben en el UVa longitudes de onda superiores a 290 nm debido a sus estructuras conjugadas. Por elcontrario, para los compuestos de la presente invención, no hay absorción en esteespectro de longitud de onda (290-700 nm). Esta ausencia de absorción reduceventajosamente los riesgos de fototoxicidad y de fotogenotoxicidad de los compuestosde la presente invención, lo que incrementa la seguridad para su utilización encomposiciones farmacéuticas o cosméticas aplicadas por vía tópica.

Por otra parte, los compuestos según la presente invención sonobtenidos, más frecuentemente, en forma sólida, lo que presenta la ventaja de poderoperar fácilmente en su purificación a escala industrial utilizando técnicas como larecristalización. La utilización de compuestos sólidos para la preparación de composiciones farmacéuticas y/o cosméticas presenta igualmente una ventaja real en elmarco de su desarrollo farmacéutico y/o cosmético debido a la proporción de solventes residuales cuasi nula que estos compuestos contienen en comparación con la que puedencontener cuando se presentan en forma de aceite.

Así, la presente invención se relaciona con compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la cual:

- R1 representa un radical hidroxilo o un radical alcoxi;

- R2 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical aralquilo eventualmente substituido o un radical poliéter;

10 -R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo o un radical alcoxi;

- R4 representa un radical alquilo, un radical arilo eventualmentesubstituido o un radical aralquilo eventualmente substituido;

- X representa un átomo de oxígeno o un radical CH2;

15 - Y representa un átomo de oxígeno, un radical NR5 o un radical OSO2,OCO, NR5CO o NR5SO2; y

- R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

así como con sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y sus hidratos. [0010] En particular, cuando los compuestos según la invención se presentan en forma de una sal, se trata de una sal de un metal alcalino, en particular una salde sodio o de potasio, o de una sal de un metal alcalinotérreo, en particular elmagnesio o el calcio, o también de una sal con una amina orgánica, más particularmentecon un aminoácido, tal como la arginina o la lisina. [0011] Cuando los compuestos según la invención poseen una función amina y sepresentan en forma de una sal de esta amina, se trata de una sal de ácido inorgánico,como por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido bromhídrico, o deuna sal de ácido orgánico, como por ejemplo el ácido acético, el ácido tríflico, elácido tartárico, el ácido oxálico, el ácido cítrico, el ácido trifluoroacético o elácido metanosulfónico.

Según la presente invención, por radical alquilo se entiende unacadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, de 1 a 12 átomos de carbono, ymás particularmente de 1 a 6 átomos de carbono.

Preferentemente, los radicales alquilo utilizados en el marco de la35 presente invención son seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo,isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, amilo, hexilo, heptilo,

octilo y decilo. Más particularmente, los radicales alquilo son seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,pentilo, isoamilo, amilo y hexilo.

Según la presente invención, por radical alquilo inferior se entiendeun radical alquilo tal como se ha definido anteriormente y que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y ventajosamente de 1 a 3 átomos de carbono. Así, preferentemente, talesradicales son seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo,butilo, isobutilo y terc-butilo.

Según la presente invención, por radical cicloalquilo se entiende unacadena hidrocarbonada saturada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono.

Preferentemente, el radical cicloalquilo es seleccionado entre losradicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Según la presente invención, por radical arilo se entiende un fenilo oun naftilo no substituido.

Según la presente invención, por radical arilo substituido se entiendeun fenilo o un naftilo substituido por uno o más átomos o grupos de átomosseleccionados entre: alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo ynitro. Preferentemente, el radical arilo substituido es seleccionado entre losradicales fenilo monosubstituidos por un halógeno.

Según la presente invención, por radical aralquilo se entiende unalquilo substituido por un fenilo o un naftilo no substituido.

Preferentemente, el radical aralquilo es un radical bencilo o fenetilo.

Según la presente invención, por radical aralquilo substituido seentiende un radical aralquilo substituido por uno o más átomos o grupos de átomosseleccionados entre: alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo ynitro.

El radical aralquilo substituido es preferentemente seleccionado entrelos radicales fenetilo monosubstituidos por un radical alquilo inferior y los radicales bencilo monosubstituidos por un halógeno.

1. ácido 3-{4-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoico

2. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]-fenil}propanoico

3. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico

4. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico

5. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)Propanoico

6. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil)propanoico

7. ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi)fenil]propanoico

8. ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4-fluorobenciloxi)fenil]propanoico

9. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)propanoico

10. ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3-metoxibenciloxi)fenil]propanoico

11. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-butoxifenil)propanoico.

12. 3-[4-[3-(4-acetilaminofenil)propil]-3-(2-metoxietoxi)fenil]propanoato de metilo

13. 3-(4-{3-[4-(acetilmetilamino)fenil]propil}-3-metoxifenil)propanoato de metilo

14. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)fenil]propil}-3-hidroxifenil)propanoico

15. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfonilamino)fenil]propil}-3-butoxifenil)propanoico

16. ácido 3-[4-(2-{4-[(3-clorobenzoil)metilamino]fenil}-etoxi)-3-(2-etoxietoxi)fenil]propanoico

17. ácido 3-[3-butoxi-4-(2-{4-[metil-(2-p-toliletanosulfonil)amino] fenil} etoxi)fenil]propanoico

18. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)propanoico

19. 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-fluorofenil)propil]fenil}propanoato de metilo

20. ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-2-metoxifenil]propil}-3-(2-etoxietoxi)fenil]propanoico

21. ácido 3-(4-{3-[3-cloro-4-(hexano-1-sulfoniloxi)fenil]propil}-3-etoxifenil)Propanoico

22. ácido 3-{4-[2-(3-cloro-4-etoxifenil)etoxi]-3-metoxifenil}propanoico

23. butirato de 4-{3-[4-(2-carboxietil)-2-metoxifenil]-propil}fenilo.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por presentar una al menos de las características siguientes:

- R1 es un radical hidroxilo,

- R2 representa un radical alquilo o un radical poliéter,

- R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi o un halógeno,

- R4 representa un radical alquilo,

- X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2,

- Y representa un encadenamiento -NR5SO2 o un encadenamiento -OSO2,siendo un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por presentar una al menos de las características siguientes:

- R1 es un radical hidroxilo,

- R2 representa un radical alquilo inferior,

- R3 representa un radical alcoxi inferior,

- R4 representa un radical alquilo inferior,

- X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2,

- Y representa un encadenamiento -OSO2.

15. Composición cosmética, caracterizada por incluir, en un mediofisiológicamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha definido en unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14 entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.

17. Utilización cosmética de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14 o de una composición tal como se ha definido en una de lasreivindicaciones 15 ó 16 para la higiene corporal o capilar.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a modo de medicamento.

19. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento destinado a regular y/o arestaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.

20. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento:

- de las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización basado en la diferenciación y en la proliferación, especialmente losacnés vulgares, comedonianos, polimorfos y rosácea, los acnés noduloquísticos y los conglobata, los acnés seniles y los acnés secundarios, tales como el acné solar,medicamentoso o profesional;

- de las ictiosis, de los estados ictiosiformes, de la enfermedad deDarrier, de las queratodermias palmoplantares, de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes y del liquen cutáneo o mucoso (bucal);

- de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgicoinflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, talcomo el eczema, la atopia respiratoria o la hipertrofia gingival;

- de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas benignas o malignas,de origen vírico o no, especialmente las verrugas vulgares, las verrugas planas, laepidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y el linfoma T;

- de las proliferaciones que pueden estar inducidas por los ultravioletas, especialmente de los epiteliomas baso- y espinocelulares;

- de las lesiones precancerosas cutáneas, especialmente los queratoacantomas;

- de las dermatosis inmunes, especialmente el lupus eritematoso;

- de las enfermedades inmunes bullosas;

- de las enfermedades del colágeno, especialmente la esclerodermia;

- de las afecciones dermatológicas o generales con componenteinmunológico;

- de trastornos cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones U.V, del envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico o de las pigmentacionesy de las queratosis actínicas, o toda patología asociada al envejecimiento cronológico

o actínico, especialmente la xerosis;

- de las alteraciones de la función sebácea, especialmente la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;

- de las alteraciones de la cicatrización o de las estrías;

- de los trastornos de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo;

- de las afecciones del metabolismo de los lípidos, como la obesidad,la hiperlipemia o la diabetes no insulino-dependiente;

- de las afecciones inflamatorias, tales como la artritis;

- de los estados cancerosos o precancerosos;

- de la alopecia de diferentes orígenes, especialmente la alopeciadebida a la quimioterapia o a las radiaciones;

- de las alteraciones del sistema inmunitario, tales como el asma, ladiabetes azucarada de tipo I, la esclerosis en placa u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario;

- de las afecciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.

21. Composición farmacéutica, caracterizada por incluir, en un mediofisiológicamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha definido en unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

22. Composición según la reivindicación 21, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 14

entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

23. Composición según la reivindicación 21, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 14entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.