Nuevos aminoácidos cuaternarios derivados de azepanos y sus aplicaciones.

Compuestos (aminoácidos alfa, alfa-heterocíclicos) en los que el heterociclo posee estructura de azepano, oxoazepano o tioazepano, capaces de inducir estructura secundaria en péptidos o de servir como esqueletos de utilidad en la preparación de quimiotecas de compuestos de interés terapéutico. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos

Nuevos aminoácidos cuaternarios derivados de azepanos y sus aplicaciones.

Esta invención se encuadra en los sectores químico y farmacéutico, y se refiere a compuestos (aminoácidos α,α-heterocíclicos) capaces de inducir estructura secundaria en péptidos o de servir como esqueletos de utilidad en la preparación de quimiotecas de compuestos de interés terapéutico.

Estado de la técnica

Los aminoácidos α,α-disustituidos han captado gran interés en el campo de la biología y de la química debido a que, incorporados en péptidos, son capaces de mimetizar o inducir elementos concretos de la estructura secundaria peptídica y ayudan a estudiar procesos de reconocimiento molecular.

El ácido α,α-aminoisobutírico (Aib) es uno de los más extensamente estudiado, y aunque no es uno de los 20 aminoácidos proteinogénicos, se encuentra en la naturaleza en una serie de péptidos de origen microbiano¹. Se ha demostrado experimentalmente que el residuo de Aib es capaz de estabilizar conformaciones de hélice 3₁₀ y hélice α en un gran número de péptidos sintéticos². Se han descrito también numerosos aminoácidos de este tipo incluyendo homólogos de Aib quirales y diferentes derivados de Gly aquirales³. El interés de estos aminoácidos ha motivado la puesta a punto rutas sintéticas adecuadas para acceder a los mismos⁴.

Dentro de los aminoácidos α,α-disustituidos se ha prestado especial atención a los derivados en los que los dos sustituyentes en posición α forman un cicloalquilo^3,5-7, principalmente los aminoácidos carbocíclicos simétricos con diferente tamaño del anillo.

Un segundo gran grupo de aminoácidos cuaternarios cíclicos son los que incorporan en el ciclo heteroátomos (heterociclos). Así, se han introducido átomos de O, N y S en anillos de 5 y 6 miembros. En algunos casos tan solo se ha descrito su ruta de síntesis, sin llevar a cabo estudios conformacionales posteriores, como en la preparación de los cuatro diastereoisómeros del derivado de 4-amino-2,4-carboxilatopirrolidina, diseñados como análogos conformacionalmente restringidos del ácido glutámico (A)⁸. Por otra parte, estudios conformacionales realizados sobre péptidos pequeños que incorporan derivados de 4-amino-4-carboxilato-1,2-ditiolanos (B)⁹ o de 3-amino-3-carboxilatotetrahidrofurano (C)¹⁰ mostraron que éstos adoptan conformaciones de giro β. Respecto a los derivados con un anillo heterocíclico de seis miembros D, se ha observado que su incorporación en péptidos pequeños fuerzan a éstos a adoptar estructura de giros β o estructuras helicoidales^11,12, si bien existen discrepancias entre la conformación en estado sólido y en disolución^13,14. Finalmente, también se han descrito derivados heterocíclicos de 7 eslabones que poseen un átomo de nitrógeno en el anillo. Alguno de ellos, como los compuestos E, son comerciales [empresa Tyger Scientific. Inc. (USA)], mientras que para otros derivados, como los compuestos (F)¹⁵ y (G)¹⁶, se ha descrito métodos eficaces para su síntesis.

Existen dos recopilaciones bibliográficas que recogen diferentes métodos de síntesis enantio- y diastereoselectivos de aminoácidos α,α-heterocíclicos conformacionalmente restringidos^5,6.

Finalmente, es de señalar que algunos de estos derivados heterocíclicos, adecuadamente sustituidos, han sido utilizados como esqueleto central de compuestos con actividad biológica. Quizás el ejemplo más representativo sea el lofentanilo¹⁷, que es un agonista de los receptores μ-opioides, con mayor potencia analgésica que la morfina y de utilidad como anestésico. Por otra parte, el derivado de 4-amino-2,4-carboxilatopirrolidina A es un agonista potente y selectivo de los receptores mGluRs¹⁸. Finalmente, la sustitución de algunos residuos de Ala por Aib, Ac₆c y/o el compuesto D (X = NH) en péptidos helicoidales antimicrobianos (KAAKKAA)₂ condujo a una serie de análogos restringidos que poseen interesantes propiedades antibacterianas¹⁹.

Referencias

1. Nagaraj, G.; Uma, M. V.; Shivayogi, M. S. y Balaram, H. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 145-149.

2. Karle, I. L. y Balaram, P. Biochemistry 1990, 29, 6747-6756.

3. Toniolo, c.; Crisma, M.; Formaggio, F. y Peggion, C. Biopolymers 2001, 60, 396-419.

4. Cativiela, C. y Díaz-de-Villegas, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517-3599.

5. Cativiela, C. y Díaz-de-Villegas, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 645-732.

6. Maity, P. y König, B. Pept. Sci. 2007, 90, 8-27.

7. Avenoza, A.; Busto, J. H.; Cativiela, C.; Peregrina, J. M. y Rodríguez F. Tet. Lett. 2002, 43, 1429-1432.

8. Tanaka, K.l. y Sawanishi, H. Tetrahedron: Assymetry 1995, 6, 1641-1656.

9. Morera, E.; Lucente, G.; Ortar, G.; Nalli, M.; Mazza, F.; Gavuzzo E. y Spisani, S. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 147-157.

10. Maity, P.; Zabel, M. y König, B. J. Org. Chem. 2007, 72, 8046-8053.

11. Yokum, T. S.; Gauthier, T. J.; Hammer, R. P. y McLaughlin, M. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1167-1168.

12. Strässler, C.; Linden, A. y Heimgartner, H. Helv. Chim. Acta 1997, 80, 1528-1554.

13. Torrini, I.; Pagani Zecchini, G.; Paglialunga Paradisi, M.; Lucente, G.; Gavuzzo, E.; Mazza, F.; Pochetti, G.; Tranielo, S.; Spisani, S. y Cericheli, G. Biopolymers 1994, 34, 1291-1302.

14. Torrini, I.; Pagani Zecchini, G.; Paglialunga Paradisi, M.; Lucente, G. y Mastropietro, G. Gavuzzo, E.; Mazza, F.; Pochetti, G.; Traniello, S. y Spisani, S. Biopolymers 1996, 39, 327-337.

15. Sivaprakasam, M.; Couty, F.; David, O.; Marrot, J.; Sridhar, R.; Srinivas, B. y Rao, K. R. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5734-5739.

16. Gelmi, M. L.; Cattaneo, C.; Pellegrino, S.; Clerici, F.; Montali, M. y Marini, C. J. Org. Chem. 2007, 72, 9811-9814.

17. Filizola, M.; Villar, H. O. y Loew, G. H. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 69-76.

18. Monn, J. A.; Valli, M. J.; Jonson, B. G.; Salhoff, C. R.; Wright, R. A.; Howe, T.; Bond, A.; Lodge, D.; Spangle, L. A.; Pascual, J. W.; Campbell, J. B.; Griffey, K.; Tizzano, J. P. y Schoepp, D. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 2990-3000.

19. Yokum, T. S.; Elzer, P. H. y McLaughlin, M. L. J. Med. Chem. 1996, 39, 3603-3605.

Descripción de la invención

La presente invención se basa en la obtención de aminoácidos α,α-heterocíclicos, que con respecto a los existentes presentan dos centros estereogénicos definidos y asimetría en la localización del heteroátomo del anillo heterocíclico, que permiten el direccionamiento selectivo de los sustituyentes sobre dicho heteroátomo en el conjunto de la hélice. Además, el sistema heterocíclico puede contener grupos carbonilo o tiocarbonilo, que contribuyen a estabilizar determinadas estructuras secundarias en los péptidos que los contengan.

Además, los compuestos de la invención son más polares, incrementando la solubilidad de los compuestos que los contienen, y pueden incorporar diferentes sustituyentes sin aumentar excesivamente la dificultad sintética. La capacidad...

1. Compuesto de fórmula general I

donde R¹ y R³ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista que comprende un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (lineal y ramificado), alquilo sustituido (con uno o varios grupos halógeno, hidroxilo, alcóxido, tiol, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, o combinaciones de estos grupos), aralquilo, arilo, arilo sustituido (con grupos alquilo, halógeno, hidroxilo, alcóxido, tiol, nitro, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, o combinaciones de estos grupos), heteroarilo o heteroarilo sustituido (con grupos alquilo, halógeno, hidroxilo, alcóxido, tiol, nitro, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, o combinaciones de estos grupos), acilo (con grupos alquilo lineales y ramificados, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilos y heteroarilos sustituidos, con las acepciones anteriores), sulfonilo (con grupos alquilo lineales y ramificados, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilos y heteroarilos sustituidos, con las acepciones anteriores), grupos protectores de aminos en la química de péptidos, aminoacilo derivados de aminoácidos naturales y no proteinogénicos, protegidos o desprotegidos, o fragmentos peptídicos, protegidos o desprotegidos.

Y se selecciona de la lista que comprende un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo CH₂ o un grupo amino sustituido (NR, donde R representa grupos alquilo, lineal o ramificado, aralquilo, arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo sustituido).

R² se selecciona de la lista que comprende un átomo de hidrógeno, grupos alquilo (lineal y ramificado), aralquilos, arilos, heteroarilos, arilos o heteroarilos sustituidos.

El agrupamiento R²Y se selecciona de la lista que comprende aminoácidos naturales y no proteinogénicos, protegidos o desprotegidos, o fragmentos peptídicos, protegidos o desprotegidos.

X se selecciona de la lista que comprende un átomo de oxígeno o azufre, o equivale a dos átomos de hidrógeno.

R⁴ se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo lineal o ramificado o un alquilo sustituido (con grupos halógeno, hidróxido, alcóxido, tiol, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, o combinaciones de estos grupos).

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R¹ es un grupo alquilo, acilo, alquil- o ariloxicarbonilo, aminoacilo derivado de amino ácidos naturales y no proteinogénicos protegidos o desprotegidos o fragmentos peptídicos protegidos o desprotegidos.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde Y es un átomo de oxígeno, nitrógeno o un grupo amino sustituido.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R² se selecciona de la lista que comprende un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C₁-C₃) lineal o ramificado.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el agrupamiento YR² es un amino ácido natural o no proteinogénico, protegido o desprotegido, o fragmento peptídico, protegido o desprotegido.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R³ se selecciona de la lista que comprende un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C₁-C₃) sustituido o no sustituido, un aralquilo, o un alquil- o ariloxicarbonilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde X es un átomo de oxígeno o azufre.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R⁴ es un grupo alquilo (C₁-C₃).

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado de la lista que comprende:

a. (3S,4S)-4-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metil-4-metoxicarbonil-2-oxoazepano,

b. (3S,4S)-4-terc-butoxicarbonil-4-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metil-2-oxoazepano,

c. (3S,4S)-4-(terc-butoxicarbonil)amino-1,3-dimetil-4-metoxicarbonil-2-oxoazepano,

d. (3S,4S)-1-bencil-4-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metil-4-metoxicarbonil-2-oxoazepano

e. (3S,4S)-4-(terc-butoxicarbonil)amino-4-carboxi-3-metil-2-oxoazepano,

f. (3S,4S)-4-(terc-butoxicarbonil)amino-4-carboxi-1,3-dimetil-2-oxoazepano,

g. trifluoroacetato de (3S,4S)-4-amino-3-metil-4-metoxicarbonil-2-oxoazepano,

h. trifluoroacetato de (3S,4S)-4-amino-4-carboxi-3-metil-2-oxoazepano,

i. trifluoroacetato de (3S,4S)-4-amino-1-bencil-3-metil-4-metoxicarbonil-2-oxoazepano, o

j. trifluoroacetato de (3S,4S)-1,3-dimetil-4-metilamino-4-metoxicarbonil-2-oxoazepano,

o sus correspondientes enantiómeros.

10. Procedimiento de obtención de compuestos de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende los siguientes pasos:

a. reacción de un derivado de N-p-metoxibencilornitina de fórmula general II

con cloruros de ácido de fórmula general ClCOCH(R⁴)Cl,

donde R² y R⁴ se describen en la reivindicación 1

b. ciclación en medio básico de los compuestos obtenidos en el paso (a.),

c. reacción de oxidación para la eliminación del grupo p-metoxibencilo de las 2-oxoazetidinas obtenidas en el paso (b.),

d. reacción con dicarbonato de di-terc-butilo para la incorporación de un grupo terc-butiloxicarbonil en el NH del anillo de las 2-oxoazetidinas obtenidas en el paso (c.),

e. desprotección del grupo benciloxicarbonil y apertura del anillo de 2-oxoazetidina de los compuestos obtenidos en el paso (d.).

11. Procedimiento según la reivindicación 10 que además comprende el paso de:

f. hidrólisis ácida o básica de los ésteres carboxílicos y/o de los grupos uretano de los sustituyentes en posición 4 de los compuestos obtenidos en el paso (e.).

12. Procedimiento según la reivindicación 10 que además comprende el paso de:

g. reacción de los compuestos obtenidos en el paso (e.) con agentes alquilantes de fórmula general R³X, en medio básico, donde X es un átomo de halógeno y R³ como se especifica anteriormente.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 o 12 que además comprende el paso de:

h. Incorporación de los sustituyentes R¹ y/o YR² en los compuestos obtenidos en el paso (e.) o (g.), mediante reacciones adecuadas (alquilación, acilación, sullfonación...).

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 que además comprende el paso de:

i. hidrólisis ácida o básica de los ésteres carboxílicos y/o de los grupos uretano de los sustituyentes en posición 4 de los compuestos obtenidos en el paso (g) ó (h).

15. Compuesto de fórmula general III:

donde R² y R⁴ se especifican en la reivindicación 1,

R⁷ se selecciona de entre hidrógeno, grupos arilo, aralquilos, o Boc y Z es un grupo benciloxicarbonilo.

16. Compuesto según la reivindicación 15 donde R⁴ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C₁-C₃).

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 donde R² se selecciona de la lista que comprende un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C₁-C₄) lineal o ramificado o un aralquilo.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 seleccionado de la lista que comprende:

a. (3S,4S)-4-[3-(benciloxicarbonil)amino]propil-3-metil-1-p-metoxibencil-4-metoxicarbonil-2-oxoazetidina.

b. (3S,4S)-4-[3-(benciloxicarbonil)amino]propil-3-metil-4-metoxicarbonil-2-oxoazetidina.

c. (3S,4S)-4-[3-(benciloxicarbonil)amino]propil-1-terc-butoxicarbonil-3-metil-4-metoxicarbonil-2-oxoazetidina.

d. (3S,4S)-4-[3-(benciloxicarbonil)amino]propil-4-terc-butoxicarbonil-3-metil-1-p-metoxibencil-2-oxoazetidina.

e. (3S,4S)-4-[3-(benciloxicarbonil)amino]propil-4-terc-butoxicarbonil-3-metil-2-oxoazetidina.

f. (3S,4S)-4-[3-(benciloxicarbonil)amino]propil-1,4-di-terc-butoxicarbonil-3-metil-2-oxoazetidina.

o sus correspondientes enantiómeros.

19. Uso del o de los compuestos de fórmula general I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el estudio de la conformación de péptidos.

20. Uso del o de los compuestos de fórmula general I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración, como esqueleto central, de quimiotecas combinatorias.

21. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Composición según la reivindicación 21 caracterizada porque comprende, además, uno o más agentes terapéuticos activos.