NUEVO USO DE UNA CLASE DE COMPUESTOS PEPTÍDICOS PARA TRATAR ALODINIA U OTROS TIPOS DIFERENTES DE DOLOR CRÓNICO O FANTASMA.

Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) (Fórmula I) en la cual Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo,

Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Q1 es metilo, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor fantasma o acúfenos

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al nuevo uso de un grupo de derivados de aminoácidos específicos según la 10 Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéu-ticas útiles para el tratamiento de dolor fantasma o acú-fenos. Particularmente, la presente invención se refiere al nuevo uso de harkoserida y sus derivados para la pre-paración de composiciones farmacéuticas útiles para el 15 tratamiento de dolor fantasma o acúfenos.

El nombre químico de SPM 927, que también se denomi-na aquí como harkoserida, es (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida.

Los compuestos de la invención son agentes conocidos 20 útiles en terapia anticonvulsiva para trastornos del sis-tema nervioso central tales como epilepsia, apoplejía e isquemia cerebral.

La presente invención se refiere al nuevo uso de un compuesto de Fórmula I más abajo para la preparación de 25 composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de dolor, particularmente para el tratamiento de trastornos de dolor crónico y especialmente para el tratamiento de de dolor fantasma y acúfenos.

Según la invención, los compuestos son aquellos de 30 la Fórmula I

(Fórmula I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual

Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al 5 menos un grupo halo;

Q es alcoxi inferior que contiene 1–3 átomos de carbono y Q1 es metilo;

se incluyen en la invención los diastereoisómeros y enan-tiómeros de los compuestos de Fórmula I. 10

Compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula I en la cual los compuestos son un isómero (R), (S), o (R,S).

El compuesto más preferido de la invención es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida o una de sus sa-15 les farmacéuticamente aceptables.

El dolor es una experiencia subjetiva, y la percep-ción del dolor tiene lugar en partes particulares del Sistema Nervioso Ce (SNC).

Habitualmente, los estímulos nocivos (periféricos) 20 se transmiten al Sistema Nervioso Central (SNC) con ante-lación, pero el dolor no siempre está asociado con la no-cirrecepción.

Existe una gran diversidad de tipos diferentes de dolor clínico, que derivan de diferentes mecanismos pato-25 fisiológicos subyacentes y que precisarán enfoques de tratamiento diferentes.

La percepción del dolor puede caracterizarse por tres tipos principales de dolor clínico:

– dolor agudo

– dolor crónico 5

– dolor neuropático

El dolor clínico agudo resulta típicamente de infla-mación o lesión de tejidos blandos. Este tipo de dolor es adaptable y tiene la función biológicamente relevante de 10 advertir y hacer posible que se produzca sin perturbacio-nes la curación y reparación de una parte del cuerpo ya lesionada. Una función protectora se logra haciendo que el área lesionada/inflamada y el tejido circundante sean hipersensibles a todos los estímulos, de tal manera que 15 se evite el contacto con cualquier estímulo externo. Los mecanismos neuronales que subyacen a este tipo de dolor clínico están bastante bien comprendidos, y se dispone de de control farmacológico eficaz del dolor clínico agudo por medio de, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no 20 esteroideos (NSAID) hasta opioides, dependiendo del tipo y alcance de la sensación.

El dolor clínico crónico aparece como anormalidades sensoriales prolongadas que resultan de una patología pe-riférica continuada, tal como cáncer o inflamación cróni-25 ca (por ejemplo artritis), o puede ser independiente de los desencadenantes iniciales. Este último es inadapta-ble, no ofrece ventaja alguna de supervivencia y muy a menudo no se dispone de tratamiento eficaz.

El dolor neuropático está causado por lesión o in-30 fección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin carácter limitante, dolor procedente de traumatismo de nervios periféricos, infección por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexos, neuro-ma, amputación de miembros, y vasculitis. El dolor neu-ropático está causado también por lesión nerviosa provocada por alcoholismo crónico, infección por el virus 5 de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero sin carácter limitante, dolor causado por lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos. 10

El dolor neuropático presenta dos mecanismos patofi-siológicos diferentes que tienen que ser considerados:

En primer lugar, la actividad incrementada de neuro-nas aferentes nocirreceptivas tras la sensibilización 15 de las neuronas (durmientes) (por ejemplo, dolor in-flamatorio, dolor debido a cáncer, cefalea, lumbal-gia, dolor visceral, migraña) permaneciendo intacta la neurona nocirreceptiva aferente primaria, aunque se modifica la actividad del receptor y se encuentran 20 típicamente umbrales reducidos, aumento de las tasas de disparo y comienzo de o aumento de la actividad espontánea.

En segundo lugar, la actividad ectópica de neuronas 25 nocirreceptivas aferentes tras lesiones de sus axones (por ejemplo, dolor neuropático periférico y cen-tral), deteriorándose la neurona aferente primaria. Esto conduce a cambios irreversibles bioquímicos, morfológicos y funcionales periféricos y centrales. 30 Por esta razón, la neuropatía (periférica) se define generalmente como una enfermedad del sistema nervioso (periférico).

Existen varias causas de neuropatía humana con va-riabilidad considerable en los síntomas y déficits neu-5 rológicos. Las neuropatías dolorosas se definen como trastornos neurológicos caracterizados por la persisten-cia de dolor e hipersensibilidad en una región del cuer-po, de la cual se ha dañado la inervación sensorial, pero el daño a los nervios sensoriales no siempre produce do-10 lor neuropático, observándose habitualmente pérdida de sensación más bien que hipersensibilidad o dolor.

Los trastornos somatosensoriales específicos se de-nominan alodinia (la estimulación somatosensorial inocua provoca una sensación anormal de dolor intenso con carác-15 ter radiante y explosivo que a menudo dura más que la du-ración del estímulo como un disparo), hiperalgesia (la estimulación nociva induce sensaciones dolorosas más in-tensas y prolongadas), parestesia (sensaciones espontáne-as de rechazo pero no dolorosas, descritas como hormigueo 20 o “alfileres y agujas”), disestesia (sensaciones anorma-les provocadas así como espontáneas).

Varios sucesos clave están reconocidos como sucesos patofisiológicos comunes de estados anormales de dolor particularmente tras la lesión de nervios periféricos. 25 Así, una descarga espontánea de alta frecuencia desde un sitio ectópico va seguida de una sensibilidad incrementa-da de las neuronas de las astas dorsales y de una expan-sión del campo receptor, a menudo definido como sensibilización central. 30

Los analgésicos comunes tales como los opioides y fármacos anti–inflamatorios no esteroideos (NSAID) mejo-ran sólo insuficientemente los síndromes de dolor crónico anormal. En la búsqueda de regímenes de tratamiento al-ternativos para producir un alivio satisfactorio y pro-longado del dolor, se han ensayado corticosteroides, bloqueo de la conducción, glicerol, antidepresivos, 5 anestésicos locales, gangliósidos y electroestimulación, pero principalmente los anti–convulsivos se han encontra-do útiles contra diversos tipos de estados de dolor neu-ropático, pero parecen ser los más eficaces en casos de sucesos paroxísticos lancinantes, por ejemplo la neural-10 gia del trigémino.

Si la sobreactividad general y la activación de um-bral bajo no conducida de las neuronas sensoriales se consideran como uno de los síndromes principales de neu-ropatía y sensación de dolor neuropático con una mecanoa-15 lodinia acusada como el síntoma clínico más discapacitante, la inhibición selectiva de este suceso patofisiológico en lugar de la inhibición general de los estímulos nocivos de...

1.– Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I)

(Fórmula I) 5

en la cual

Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo,

Q es alcoxi inferior que contiene 1–3 átomos de carbono y 10 Q1 es metilo,

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor fantasma o acúfenos.

2.– Uso según la reivindicación 1, en el que el com-15 puesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra en la configuración R.

3.– Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto es sustancialmente enantiopuro.

4.– Uso de un compuesto según una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1–3, en el que Ar es fenilo no sustitui-do.

5.– Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–3, en el que halo es fluoro.

6.– Uso según la reivindicación 1, en el que el com-25 puesto de fórmula (I) es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida o su sal farmacéuticamente aceptable.

7.– Uso según la reivindicación 6, en el que el com-puesto de fórmula (I) es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida.