Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfonamida en combinación con una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF,

en la que el compuesto de sulfonamida es: N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas o un solvato de las mismas, y en la que la sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF es gefitinib, erlotinib o cetuximab

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa, a un kit y a su uso para tratar cáncer.

Antecedentes de la invención

Ejemplos de fármacos para quimioterapia convencionalmente usados para el cáncer incluyen agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, antimetabolitos tales como metotrexato y fluorouracilo, antibióticos tales como adriamicina, mitomicina, bleomicina, taxol derivado de plantas, vincristina y etopósido, y complejos metálicos tales como cisplatino. Sin embargo, ninguno de ellos tiene efectos antitumorales suficientes y, por tanto, hay una fuerte necesidad de desarrollar un agente antitumoral novedoso.

Recientemente se ha informado de un compuesto de sulfonamida como agente antitumoral útil (1-5). En particular, N(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida (también denominada en lo sucesivo “E7070”), N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (también denominada en lo sucesivo “E7820”), N-[[(4clorofenil)amino]carbonil]-2,3-dihidro-1H-indeno-5-sulfonamida (también denominada en lo sucesivo “LY186641”), N[[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil]-2,3-dihidrobenzofurano-5-sulfonamida (también denominada en lo sucesivo “LY295501”), N-(2,4-diclorobenzoil)-4-clorofenilsulfonamida (también denominada en lo sucesivo “LY-ASAP”), N(2,4-diclorobenzoil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida (también denominada en lo sucesivo “LY573636”) y 2sulfanilamida-5-cloroquinoxalina (también denominada en lo sucesivo “CQS”) son activas contra diversos tipos de tumores y, por tanto, son muy útiles.

Por otra parte, como sustancias que tienen un actividad inhibitoria de EGF se ha informado de inhibidores de la cinasa del EGFR 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-(3-(4-morfolino)propoxi-quinazolina) (también denominada en lo sucesivo “gefitinib”) y 4-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolina (también denominada en lo sucesivo “erlotinib”) y un anticuerpo anti-EGFR cetuximab(6-9).

Sin embargo, hasta la fecha no se ha informado de la presencia ni del tipo de efectos resultantes de combinar estos compuestos.

Recientemente se establecieron procedimientos para detectar simultáneamente niveles de expresión de múltiples genes usando diversas micromatrices de ADN. Por tanto, las micromatrices de ADN se han usado para diversos fines (10 y 11). Además, se han hecho varios informes sobre el uso de micromatrices de ADN (en parte, hay una macromatriz que usa filtros de membrana) para examinar cambios en las expresiones génicas tras el uso de fármacos anticancerígenos contra células tumorales (12-14). Estos informes muestran que la variabilidad del análisis de expresión génica es altamente útil en el estudio exhaustivo de la comparación característica entre una pluralidad de poblaciones de células, los cambios biológicos en células producidos por el tratamiento de fármaco o similares al nivel molecular.

Además, también se han hecho informes para el análisis de perfiles de expresión génica de 60 tipos de paneles de líneas celulares de cáncer del Instituto Nacional del Cáncer Americano para la reclasificación de estas líneas celulares y el examen de sus características (15) y para la discusión referente a la relación entre los perfiles de expresión génica de estos 60 tipos de paneles de líneas celulares de cáncer y la sensibilidad de cada línea celular a diversos fármacos anticancerígenos (16).

Referencias

(1) Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº 7-165708.

(2) Publicación internacional nº WO00/50395.

(3) Publicación de patente europea nº 0222475.

(4) Publicación internacional nº WO02/098848.

(5) Publicación internacional nº WO2003/035629.

(6) Publicación internacional nº WO96/33980.

(7) Patente japonesa nº 3040486.

(8) Patente japonesa nº 3088018.

(9) Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2-291295.

(10) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Science, 1995, 270, 467-70.

(11) Lockhart, D.J., Dong, H., Byrne, M.C., Follettie, M.T., Gallo, M.V., Chee, M.S., Mittmann, M., Wang C., Kobayashi, M., Horton, H. Brown, E.L., Nature Biotechnology, 1996, 14, 1675-1680.

(12) Rhee CH, Ruan S, Chen S, Chenchik A, Levin VA, Yung AW, Fuller GN, Zhang W, Oncol Rep, 1999, 6, 393-401.

(13) Zimmermann J, Erdmann D, Lalande I, Grossenbacher R, Noorani M, Furst P, Oncogene, 2000, 19,

(14) Kudoh K, Ramanna M, Ravatn R, Elkahloun AG, Bittner ML, Meltzer PS, Trent JM, Dalton WS, Chin KV, Cancer Res, 2000, 4161-6.

(15) Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Perou CM, Rees C, Spellman P, Iyer V, Jeffrey SS, Van de Rijn M, Waltham M, Pergamenschikov A, Lee JC, Lashkari D, Shalon D, Myers TG, Weinstein JN, Botstein D, Brown PO, Nat Genet, 2000, 24, 227-35.

(16) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA, Pommier Y, Botstein D, Brown PO, Weinstein JN, Nat Genet, 2000, 24, 236-44.

2913-20.

Divulgación de la invención

La presente invención se logró considerando las circunstancias descritas anteriormente. El problema que va a resolverse por la invención es encontrar una composición farmacéutica y un kit que tengan una sorprendente actividad antitumoral, y una composición farmacéutica o kit para uso en el tratamiento de cáncer.

Con el fin de resolver el problema anterior, los presentes inventores han llevado a cabo un profundo examen como resultado del cual se encontró que el uso combinado de E7820 y gefitinib mostraba un efecto antiproliferativo sinérgico estadísticamente significativo (por Isobologram) en un ensayo de proliferación celular (in vitro). Además, se encontró que el uso combinado de E7820 y gefitinib o erlotinib mostraba un efecto antitumoral sinérgico estadísticamente significativo (por ANOVA bidireccional) en un modelo de trasplante subcutáneo (in vivo) de la línea celular de cáncer de pulmón no microcítico. Además, el uso combinado de E7820 y gefitinib o erlotinib mostró un sorprendente efecto antitumoral que no puede observarse con gefitinib ni erlotinib solos. Se encontró que el uso combinado de E7820 y cetuximab mostraba un sorprendente efecto antitumoral.

Además, se encontró que el uso combinado de E7070 y gefitinib o erlotinib mostraba un efecto antiproliferativo sinérgico estadísticamente significativo (por Isobologram).

En experimentos usando micromatrices de ADN y paneles de líneas celulares de cáncer se encontró que los patrones de alteración genética y las actividades antiproliferativas de E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY573636, CQS y combinaciones de las mismas mostraban una alta correlación. En un ensayo para determinar la actividad antiproliferativa se encontró que una línea de células cancerosas resistente a E7070 mostraba resistencia cruzada a E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 o CQS. A partir de estos resultados los presentes inventores han encontrado que E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636, CQS y combinaciones de las mismas tienen los mismos mecanismos de acción o similares que producen las mismas alteraciones y efectos de genes o similares.

Por consiguiente, se considera que E7070, E7820 o una combinación de las mismas muestra una buena actividad antitumoral cuando se usan en combinación con una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF. Por tanto, E7070, E7820 o una combinación de las mismas, y una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF seleccionada de gefitinib, erlotinib o cetuximab, pueden usarse como una composición farmacéutica útil o un kit que puede usarse para tratamiento de cáncer.

Por tanto, la presente invención se refiere a:

(1) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfonamida en combinación con una

sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF, en la que el compuesto de sulfonamida es: N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas o un solvato de las mismas y en la que la sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF es gefitinib, erlotinib o cetuximab.

(2) Un kit que comprende un conjunto de una formulación que comprende un compuesto de sulfonamida como se define en (1) y una formulación que comprende una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en (1).

(3) Uso de un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfonamida en combinación con una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF, en la que el compuesto de sulfonamida es:

N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas o un solvato de las mismas,

y en la que la sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF es gefitinib, erlotinib o cetuximab.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se usa para tratar cáncer.

3. Un kit que comprende un conjunto de una formulación que comprende un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 y una formulación que comprende una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1.

4. El kit según la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de cáncer.

5. Uso de un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 para producir una composición farmacéutica para uso en combinación con una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de cáncer.

6. Uso de una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1 para producir una composición farmacéutica para uso en combinación con un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de cáncer.

7. Un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 para uso en combinación con una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de cáncer.

8. Una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1 para uso en combinación con un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de cáncer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 para uso en combinación con una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de cáncer.

10. Una composición farmacéutica que comprende una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de EGF como se define en la reivindicación 1 para uso en combinación con un compuesto de sulfonamida como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de cáncer.