NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE MOGUISTEÍNA.

[0001] La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de éster etílico del ácido (R,S)-3-[2-[(2metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidin-3-il]-3-oxipropanoico, de fórmula (1). 10 comúnmente conocido como moguisteína. La invención también se refiere a un nuevo intermedio denominado de 2­ [(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-dioxolano (4). Estado de la técnica 15 [0002] La moguisteína es un agente antitusivo periférico que ha mostrado potentes efectos en el tratamiento de tos no productiva, generalmente asociada con trastornos respiratorios de gravedad variable. ES 2 367 466 T3 [0003] Los compuestos con la estructura 3-acil-2-sustituido-tiazolidina se describieron por primera vez en el documento EP 169581 B1 como agentes que tenían actividad antitusiva. [0004] La moguisteína se preparó por primera vez y se describió como el compuesto de elección dentro de la familia de 3-acil-2-sustituido-tiazolidina en el documento EP 333080 B1. [0005] De acuerdo con las enseñanzas proporcionadas en dicha patente, las tiazolidinas N-acil-sustituidas se 25 preparan cuando el acilo es un residuo beta-carbonilo que es responsable de que su actividad sea mayor y más potente que las otras N-acil-tiazolidinas sustituidas del documento EP 169581 B1. [0006] En el documento EP 333080 B1 la moguisteína se prepara en el ejemplo 1 mediante un proceso que comprende la reacción entre (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina y cloruro de etil malonilo. Específicamente, 30 se añade en primer lugar una solución acuosa de KHCO3 a una solución de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3tiazolidina en acetato de etilo y después, tras la refrigeración, se añade gota a gota una solución de cloruro de etil malonilo. El compuesto de interés se obtiene por cristalización en el residuo oleoso de la fase orgánica. [0007] La síntesis de moguisteína por medio del reactivo de cloruro de etil malonilo se repite y se detalla 35 adicionalmente por los mismos inventores del documento EP 333080 B1 en el artículo titulado: "N-Acyl-2-substituted­ 1,3-thiazolidines, a new class of non-narcotic antitussive agents: studies leading to the discovery of ethyl 2-[(2methoxyphenoxy)methyl]-ß-oxothiazolidine-3-propanoate" (J. Med. Chem 1995, 38, 508-525), en el que la moguisteína se indica como el agente antitusivo más eficaz y seguro de la familia de compuestos de N-acil-2sustituido-1,3-tiazolidina. [0008] En dicho artículo, la moguisteína se obtiene mediante un proceso que comprende inicialmente la formación de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina y después la reacción de la tiazolidina obtenida con cloruro de etil malonilo, de una manera similar al ejemplo del documento EP 333080 B1. El proceso de formación de (R,S)-2-[(2metoxi-fenoxi)metil]-1,3-tiazolidina indicado en el artículo se realiza en dos etapas: 1) formación de 2-(2-metoxifenoxi)acetaldehído dietil acetal por reacción a 150 ºC de un compuesto de guaiacol (2metoxi-fenol) y 2-bromoacetaldehído dietil acetal de fórmula: 2 en N-metilpirrolidona y en presencia de K2CO3 seguido de destilación; y 2) síntesis de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina por reacción de 2-(2-metoxifenoxi)acetaldehído dietil acetal con clorhidrato de cisteamina en una mezcla de etanol/agua/HCl, adición posterior de una solución de NaOH y recristalización del precipitado obtenido en etanol/agua. [0009] Después, la (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina obtenida de esta manera se hace reaccionar con cloruro de etil malonilo en un sistema bifásico de acetato de etilo/agua en presencia de bicarbonato potásico para obtener un producto de reacción que se lava, se seca, se descolora y se concentra al vacío. La moguisteína se obtiene a partir del concentrado diluido con hexano, después de la filtración y el lavado, como un producto de recristalización en una mezcla de etanol/agua. [0010] Sin embargo, los procesos conocidos para preparar moguisteína consisten en hacer reaccionar tiazolidina sustituida con cloruro de etil malonilo. [0011] Se sabe que el cloruro de etil malonilo es poco estable y es un compuesto bastante costoso. Se obtiene por medio de un esquema de síntesis bastante largo que usa la formación de ácido monoetilmalónico (obtenido a partir de la hidrólisis alcalina de de éster dietil malónico y la posterior acidificación por desplazamiento de sal), que ha de reaccionar con cloruro de tionilo en presencia de diclorometano para dar cloruro de etil malonilo. Además, el producto obtenido requiere una purificación por destilación al vacío, que debe realizarse con extremo cuidado, ya que el cloruro de etil malonilo es inestable al calor y tiende a descomponerse. Por consiguiente, la calidad del producto final, es decir, el cloruro de etil malonilo, nunca será mayor del 95%. Por lo tanto, se tiene la necesidad de un proceso que evite el uso del reactivo de cloruro de etil malonilo y que conduzca a la formación de moguisteína de alta pureza. De acuerdo con el proceso conocido, se obtiene (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina haciendo reaccionar guaiacol con bromoacetaldehído diacetal. Siguiendo los detalles de los documentos de la técnica anterior, los inventores de la presente invención repitieron dicha reacción y descubrieron que: - puede darse una hidrólisis indeseada para dar el aldehído libre y etanol, que reaccionando con guaiacol pueden dar el subproducto 2-etoxianisol; - el intermedio 2-(2-metoxifenoxi)acetaldehído dietil acetal obtenido a partir de la reacción es un líquido de color negro que contiene compuestos de policondensación que tienen la misma reactividad que el 2-(2metoxifenoxi)acetaldehído dietil acetal cuando se libera. [0012] Por lo tanto, es evidente que el uso del intermedio conocido propiamente dicho en la etapa de reacción 2) conduce a una tiazolidina y posteriormente a moguisteína con un contenido de alta pureza. Además, las impurezas de alto peso molecular son difíciles de retirar mediante los procesos de purificación habituales y se requiere destilación a alto vacío (114 ºC, 0,5 mm de Hg). [0013] Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar un proceso que conduzca a la formación de moguisteína con un alto rendimiento y alta pureza, mientras que sea económico y fácil de obtener para su producción a escala industrial. Sumario de la invención ES 2 367 466 T3 [0014] Un objeto de este tipo se consiguió a través de un proceso de síntesis de moguisteína que comprendía las siguientes etapas: a) hacer reaccionar guaiacol (2) con 2-Xmetil-1,3-dioxolano (3), en el que X es un grupo saliente, para obtener 2-[(2metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4): 3 ES 2 367 466 T3 b) hacer reaccionar el 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4) obtenido con cisteamina (5) en presencia de un ácido para obtener (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6): c) hacer reaccionar (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) con ácido monoetilmalónico (7) o una sal del mismo, en presencia de un agente de condensación, para obtener la moguisteína (1): [0015] El proceso de la invención permite que el compuesto 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4), que es un sólido con excelente estabilidad y características cristalinas, se separe fácilmente y con buena pureza al final de la 10 etapa a). De acuerdo con otro aspecto, la invención también se refiere al intermedio 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3dioxolano de fórmula (4): [0016] En la presente invención, la molécula de moguisteína de fórmula (1) 4 comprende en su definición cualquier configuración estereoquímica asociada al centro quiral en la propia fórmula, que comprende la mezcla racémica y los enantiómeros que se pueden obtener por técnicas de separación conocidas por el experto en la técnica. Descripción de las figuras [0017] La Figura 1 es un esquema que compara el proceso conocido para la obtención de moguisteína que comprende el uso de los compuestos bromoacetaldehído dietil acetal y cloruro de etil malonilo, con el proceso preferido de la invención. Descripción detallada de la invención ES 2 367 466 T3 [0018] El proceso de acuerdo con la invención para obtener moguisteína básicamente comprende tres etapas: a) hacer reaccionar guaiacol (2) con 2-Xmetil-1,3-dioxolano (3), en el que X es un grupo saliente, para obtener 2-[(2metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4); b) hacer reaccionar el 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4) obtenido con cisteamina (5) en presencia de un ácido para obtener (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6); y c) hacer reaccionar (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) con ácido monoetilmalónico (7) o una sal del mismo, en presencia de un agente de condensación, para obtener la moguisteína (1). [0019] La etapa a) del proceso de la invención preferiblemente tiene lugar en disolventes de alta ebullición. Más preferiblemente, tiene lugar en... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la síntesis de moguisteína que es un éster etílico del ácido (R,S)-3-[2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3tiazolidin-3-il]-3-oxipropanoico, que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar el guaiacol (2) con el 2-Xmetil-1,3-dioxolano (3), en el que X es un grupo saliente, para obtener el 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4): b) hacer reaccionar el 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4) obtenido en la etapa a) con la cisteamina (5) en presencia de un ácido para obtener la (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6): c) hacer reaccionar la (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) con el ácido monoetilmalónico (7) o una sal del mismo, en presencia de un agente de condensación, para obtener la moguisteína (1): 15 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo saliente X del 2-Xmetil-1,3-dioxolano (3) de la etapa a) se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, mesilato, tosilato y triflato. ES 2 367 466 T3 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el halógeno se selecciona entre el grupo que consiste en bromo y cloro, siendo preferiblemente bromo. 4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa a) tiene lugar en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en 1-metoxi-2-propanol, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetilacetamida, diglima (bis(2-metoxietil)éter), etil cellosolve, metil cellosolve y etilenglicol. 25 5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el disolvente es 1-metoxi-2-propanol. 6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que la proporción molar del guaiacol (2) con respecto al 2-Xmetil-1,3 dioxolano (3) en la etapa a) es de 1:1 a 1:1,5, preferiblemente 1:1,18. 16 ES 2 367 466 T3 7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que la reacción de la etapa a) tiene lugar a temperaturas en el intervalo de 100 ºC a 140 ºC. 8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que en la etapa a) a la reacción también se le añade K2CO3 en forma de un polvo fino. 9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que la etapa a) tiene lugar en 1-metoxi­ 2-propanol, a una temperatura de 120 ºC a 129 ºC, en una proporción molar de guaiacol (2) con respecto al 2­ Xmetil-1,3-dioxolano (3) de aproximadamente 1:1,18. 10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que en la etapa b) la proporción molar del intermedio (4) con respecto a la cisteamina (5) está en el intervalo de 1:1 a 1:1,5, siendo preferiblemente aproximadamente 1:1,18. 11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que la cisteamina (5) está en forma de una sal. 12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la cisteamina está en forma de una sal clorhidrato. 13. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que el ácido de la mezcla de reacción de la etapa b) se concentra ácido clorhídrico. 14. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que la reacción de la etapa b) tiene lugar en presencia de isopropanol y agua desionizada. 15. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en el que el agente de condensación en la etapa c) es N,N'-diciclohexilcarbodiimida. 16. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en el que la proporción molar de la tiazolidina (6) con respecto al ácido monoetilmalónico (7) o una sal del mismo en la etapa c) está en el intervalo de 1:1 a 1:1,5, siendo preferiblemente aproximadamente 1:1,10. 17. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la sal del ácido monoetilmalónico (7) es monoetil malonato potásico. 18. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en el que la reacción de la etapa c) tiene lugar entre el monoetil malonato potásico (7) y la tiazolidina (6) en presencia de ácido clorhídrico concentrado y N,N'diciclohexilcarbodiimida en acetato de etilo. 19. Un intermedio de fórmula 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4): 17 ES 2 367 466 T3 Hoja incorporada a modo de referencia (Regla 20.6) 18 REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citados en la descripción ES 2 367 466 T3 Documentos no de patentes citados en la descripción 19