PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE MEZCLAS DE CARBOXILATO DE 4-CARBOXI-1,3-TIAZOLIDINIO Y ACIDO N-ACIL-1,3-TIAZOLIDIN-4-CARBOXILICO.

Procedimiento para la obtención de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,

3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico.La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención en una sola etapa sintética de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico a partir de ácidos 1,3-tiazolidin-4-carboxílicos y derivados de ácidos carboxílicos que presenta las siguientes ventajas: la utilización de disolventes respetuosos con el medio ambiente, un menor consumo de energía, un menor consumo de reactivos acilantes, que permite la obtención de las correspondientes mezclas con características y especificaciones adecuadas, facilidad de recuperación del medio de reacción y altos rendimientos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/065652.

Solicitante: UNIVERSITAT DE LLEIDA
AXEB BIOTECH S.L.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: CANELA GARAYOA,RAMON, BALCELLS FLUVIA,MERCE, ERAS JOLI,JORGE, HIJOS BITRIAN,JAVIER MARIA, LLOVERA ARCAS,MONTSERRAT.

Fecha de Solicitud: 17 de Noviembre de 2008.

Fecha de Publicación: 21 de Julio de 2011.

Fecha de Concesión: 11 de Julio de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D277/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.

Clasificación PCT:

C07D277/04 C07D 277/00 […] › que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.

PDF original: ES-2345430_A1.pdf

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la obtención de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los derivados de 1,3-tiazolidinas. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención en una sola etapa sintética de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílicos a partir de ácidos 1,3-tiazolidin-4-carboxílicos y derivados de ácidos carboxílicos.

El procedimiento de la presente invención se desarrolla con unas características, tales como la utilización de disolventes respetuosos con el medio ambiente, un menor consumo de energía, un menor consumo de reactivos acilantes, que permite la obtención de las correspondientes mezclas con características y especificaciones adecuadas, facilidad de recuperación del medio de reacción y altos rendimientos, para su utilización en diferentes aplicaciones industriales, tales como la formulación y fabricación de productos agroquímicos y defensivos para la sanidad vegetal o la elaboración de suplementos antioxidantes para la industria de los piensos animales.

Antecedentes de la invención

Las mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílicos han demostrado ser un tipo de compuestos muy útiles en calidad de profármacos. Mediante conversión química o metabólica liberan cisteina que es la precursora en la biosíntesis de glutatión. Otro uso interesante radica en la funcionalidad del grupo tiol, que exhibe propiedades singulares para atrapar radicales libres.

De manera general, dichas mezclas muestran unas propiedades biológicas muy interesantes de protección frente a un amplio abanico de sustancias tóxicas y de situaciones de estrés de tipo biótico o abiótico.

Hasta la fecha, su obtención se ha llevado a cabo mediante métodos químicos basados en el siguiente proceso:

a) preparación de ácidos N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílicos empleando ácidos 1,3-tiazolidin-4-carboxílicos y un exceso de anhídrido de ácido en medio acuoso;

b) eliminación por destilación al vacío del agua, exceso del anhídrido empleado y del ácido carboxílico formado;

c) recristalización de la aciltiazolidina formada, para conseguir una purificación final;

d) preparación de carboxilatos de 1,3-tiazolidinas mediante la correspondiente reacción entre ácido carboxílico y 1,3-tiazolidinas;

e) mezcla de la aciltiazolidina y del carboxilato de 1,3-tiazolidina obtenidos;

(Para mayor detalle, véase "Acción del formadelhido sobre la L-cisteína" Ratner, S. and Clarke, H.T., J. Am. Chem. Soc. 59, 200 (1937), "Estudios posteriores sobre el efecto de aldehidos en la cisteina y la cistina" W. C. Hess and M. X. Sullivan J. Biol. Chem., Oct 1937; 121: 323-329).

Sin embargo, la eliminación de agua, el exceso de anhídrido de ácido y ácido carboxílico formado en la reacción de obtención de aciltiazolidinas requieren de altas temperaturas y la aplicación de vacío, además de implicar un proceso con un bajo rendimiento atómico, al emplearse un exceso de uno de los dos reactivos, en este caso el anhídrido de ácido. Finalmente, la preparación de los dos productos a mezclar a través de procesos paralelos, implica un mayor requerimiento de tiempo de reactor y de tiempo de procesado.

Son varias las publicaciones sobre la preparación de ácidos N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílicos y carboxilatos de 4-carboxi-1,3-tiazolidinas, las más siginificativas ya citadas anteriormente. Ninguna de ellas, ni tampoco las patentes encontradas desarrollan el procedimiento descrito en la presente invención. De este modo, la patente US3537838 describe un proceso de obtención de condensación de cisteína y homocisteina con aldehídos y derivados de los mismos. La patente FR1559851 reivindica un proceso de síntesis a partir de la acilación de los ésteres correspondientes o por esterificación de los ácidos acilados de tizolidincarboxílico. La patente US 2002/0082427 reivindica un proceso de obtención energéticamente barato de ácido tiazolidincarboxílico y sus sales a partir de hexametilentetraamina y cisteamina en medio alcohólico y empleando amonio en la reacción. No obstante, ninguna de ellas supera todos los inconvenientes indicados anteriormente (empleo de exceso de reactivos, la necesidad de eliminar en el último paso, mediante destilación a vacío, el agua empleada y el exceso de reactivos, y la necesidad de llevar a cabo dos reacciones en paralelo), y además la presente invención permite la obtención en una sola etapa sintética de una mezcla que, en proporciones adecuadas, magnifica uno o más efectos positivos, o potencia los efectos colaterales de las citadas sustancias en cuanto a sus propiedades para eliminar o prevenir reacciones de oxidación, cuando se los compara con los productos puros. En particular, dichas mezclas actúan de manera sinérgica positiva amplificando la mejora de la destoxificación de xenobióticos con centros electrófilos, la eliminación de radicales libres y el mantenimiento del estado reducido en ciertos estados biológicos por su efecto tampón redox.

Descripción resumida de la invención

Los presentes inventores han desarrollado un procedimiento de obtención de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidina y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxilílicos partiendo de ácidos 1,3-tiazolidin-4-carboxílicos y derivados de ácidos carboxílicos en una sola etapa sintética.

Sorprendentemente, los presentes inventores han observado que utilizando derivados de ácidos carboxílicos en una proporción adecuada se consiguen una serie de ventajas con respecto a lo descrito en la técnica anterior:

1.- Se obtiene una mezcla de los dos compuestos en forma sólida que ya puede ser empleada directamente sin necesidad de emplear ninguna purificación posterior.

2.- Se evita el tener que concentrar a sequedad la disolución.

3.- Se evita perder una gran cantidad de reactivo acilante para llevar a cabo la reacción.

4.- El consumo de energía es mucho menor respecto a aquellos métodos en los que se opta por un proceso de síntesis en paralelo y posterior eliminación del agua, anhídrido de ácido en exceso y ácido carboxílico.

5.- El producto final, una mezcla de carboxilato de 4-carboxilo-1,3-tiazolidina y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxilo, presenta espectros de masas, rotación óptica y un perfil cromatográfico, que indican que posee una pureza adecuada para su utilización a escala industrial.

6.- Empleando proporciones molares de ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico con respecto al derivado de ácido carboxílico es de 0,5 a 1, preferiblemente de 0,8 a 1, temperaturas entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente entre 40 y 85ºC, y tiempos de reacción adecuados, habitualmente entre 2 y 6 h, se puede obtener una mezcla de los dos productos indicados que magnifica uno o más efectos positivos, o se potencian los efectos colaterales de las citadas sustancias en cuanto a sus propiedades para eliminar o prevenir reacciones de oxidación, que cuando son utilizadas individualmente.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa el cromatograma correspondiente al material obtenido, donde se observa la presencia de dos picos cromatográficos correspondientes a los dos productos, de los que se presenta su espectro de masas en las figuras 2 y 3.

La figura 2 representa el espectro de masas del acetato de 4-carboxi-1,3-tiazolidina.

La figura 3 representa el espectro de masas del y ácido N-aceti1-1,3-tiazolidin-4-carboxilílico.

La figura 4 representa el espectro IR de la mezcla obtenida correspondiente a los dos productos de las figuras 2 y 3.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico que comprende una única etapa sintética de:

- mezclar, a una temperatura adecuada, un ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico de origen sintético y un derivado de... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la obtención de mezclas de carboxilato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio y ácido N-acil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico caracterizado por el hecho de que comprende una única etapa sintética de:

- mezclar, a una temperatura entre 20 y 120ºC, un ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico de origen sintético y un anhídrido de ácido carboxílico, opcionalmente en presencia de un disolvente polar,

en el que la proporción molar de ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico con respecto al derivado de ácido carboxílico es de 0,5 a 1.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el disolvente polar utilizado es etanol, metanol o mostanol.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que el disolvente polar utilizado es etanol.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la proporción molar de ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico con respecto al derivado de ácido carboxílico es de 0,8 a 1.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que dicho procedimiento se realiza a una temperatura entre 40 y 85ºC.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por el hecho de que el anhídrido de ácido carboxílico utilizado es anhídrido acético.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que se utiliza el ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico, donde X = Y = H.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por el hecho de que la mezcla obtenida está formada por el ácido N-acetil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico y acetato de 4-carboxi-1,3-tiazolidinio, donde X, Y = H, ZCO = CH₃CO y ZCOO^- = CH₃COO^-.

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