NUEVO PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE HIDROXI-ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS.

Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) siguiente:

en la que: a y b, idénticos o diferentes, representan preferentemente comprendidos entre 1 y 14; R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, unos números enteros superiores o iguales a 0, y están R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de azufre o un halógeno (F, Cl, Br, I), R2 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o de oxígeno, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Rb, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y eventualmente sustituido con uno o varios átomos de oxígeno, comprendiendo dicho procedimiento de preparación: - una etapa de oxidación de la función alcohol del compuesto de fórmula (II-b) siguiente: en la que: - a, b y R2 son tal como se han definido anteriormente en la fórmula (I), y - R6 y R7 representan, independientemente entre sí, o bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o de oxígeno, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III-b) siguiente: en la que a, b, R2, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente en la fórmula (II-b), - una etapa de realización de la reacción de Wittig-Horner mediante la reacción de un fosfonato de fórmula (V) en la que: - R1 es tal como se ha definido anteriormente, - Ra representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo etilo o metilo, pudiendo dicho grupos Ra formar un ciclo con los átomos de oxígeno de los grupos ORa y el átomo de fósforo del grupo P=O, y - Rb representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo etilo, o cuando R1 = H, de la reacción de Doebner-Knoevenagel mediante la reacción de un derivado de ácido malónico de fórmula RbOOC-CH2-COORb, siendo Rb tal como se ha definido anteriormente, sobre el compuesto de fórmula (III-b) tal como se ha obtenido al final de la etapa anterior, siendo dicha etapa de reacción de Wittig-Horner o de Doebner-Knoevenagel, llegado el caso, seguida por una reacción de saponificación y después por una reacción de desprotección, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV-b) siguiente: en la que a, b, R1, R2, R6, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, - una etapa de corte oxidante del doble enlace del compuesto de fórmula (IV-b) tal como se ha definido anteriormente, seguida por una etapa de reducción, siendo esta etapa en particular efectuada con la ayuda de oxidantes clásicos tales como KMnO4 u OsO4 asociado al peryodato, o el ozono, en presencia de un agente reductor, en particular seleccionado de entre los derivados del boro tales como los hidruros de boro o los derivados del aluminio tales como los hidruros de aluminio, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/050197.

Solicitante: PIERRE FABRE DERMO-COSMETIQUE.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 45, PLACE ABEL-GANCE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.

Inventor/es: BRAYER, JEAN-LOUIS, FRISON,Natacha, FOLLEAS,Benoît.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 9 de Enero de 2008.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C45/29 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C = O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › de grupos hidroxilo.
  • C07C45/30 C07C 45/00 […] › con compuestos que contienen átomos de halógeno, p. ej. por hipohalogenación.
  • C07C51/09 C07C […] › C07C 51/00 Preparación de ácidos carboxílicos o sus sales, haluros o anhídridos. › a partir de lactonas o de ésteres de ácidos carboxílicos (saponificación de ésteres de ácidos carboxílicos C07C 27/02).
  • C07C59/42 C07C […] › C07C 59/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos y conteniendo uno de de los grupos OH, O-metal, — CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C59/56 C07C 59/00 […] › conteniendo átomos de halógeno.
  • C07C67/333 C07C […] › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por isomerización; por modificación del tamaño de la estructura carbonada (introducción o eliminación de grupo carboxilo C07C 67/313, C07C 67/32).
  • C07C67/343 C07C 67/00 […] › por aumento del número de átomos de carbono.

Clasificación PCT:

  • A61K31/231 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen uno o dos dobles enlaces.
  • A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • C07C51/09 C07C 51/00 […] › a partir de lactonas o de ésteres de ácidos carboxílicos (saponificación de ésteres de ácidos carboxílicos C07C 27/02).
  • C07C59/42 C07C 59/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C59/56 C07C 59/00 […] › conteniendo átomos de halógeno.
  • C07C67/317 C07C 67/00 […] › por eliminación de hidrógeno o de grupos funcionales; por hidrogenólisis de grupos funcionales.
  • C07C69/732 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
  • C07F7/18 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si así como uno o más enlaces C — O — Si.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2361593_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

45

55

La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento de preparación de hidroxi-ácidos grasos insaturados. Tiene asimismo por objeto nuevos hidroxi-ácidos grasos insaturados, así como su utilización, en particular en el campo cosmético y farmacéutico.

Numerosos hidroxi-ácidos grasos insaturados son conocidos y están descritos en la bibliografía por sus propiedades biológicas y más particularmente por sus propiedades cosméticas y farmacológicas. Por ejemplo, el principal constituyente lipídico de la jalea real de las abejas es un hidroxi-ácido graso insaturado, a saber el ácido hidroxi-10deceno-2(trans)oico (Edward E. Smisman et al., 1964, JOC, 29, 3517-3520).

Diferentes documentos del estado de la técnica describen unos procedimientos de preparación de los hidroxi-ácidos grasos insaturados y de sus ésteres (Lee et al., 1993, J. Org. Chem., 58, 2918-2919; Hurd y Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc., 74, 5324-5328; Krishnamurthy et al., 1989, lndian J. Chem. Sect. A, 28, 288-291; Plettner et al., 1995, J. Chem. Ecol., 21, 1017-1030).

Los procedimientos ya conocidos en el estado de la técnica presentan una etapa de oxidación durante la cual se utilizan unas sales metálicas tales como las sales de cromo o de manganeso. Ahora bien, la utilización de sales metálicas adolece de un cierto número de inconvenientes. Por un lado, a nivel de los productos obtenidos mediante dichos procedimientos, estos últimos pueden ser contaminados por las sales metálicas y por lo tanto su aplicación cosmética y/o farmacéutica está limitada debido a esta contaminación. Por otro lado, la utilización de sales metálicas provoca una contaminación del entorno de las industrias en las que se efectúa la síntesis.

Otros procedimientos ya conocidos en el estado de la técnica muestran que una homologación de dos carbonos, o bien mediante una reacción de Doebner Knoevenagel, o bien mediante una reacción de Wittig, sobre un lactol (lactona parcialmente reducida) de pequeño tamaño conduce de manera minoritaria a unos hidroxi-ácidos insaturados y de manera mayoritaria a ácido acético de tetrahidropiranilo o a ácido acético de tetrahidrofuranilo (Ragoussis et al., 1993, Synthesis, 1, 84-86). De esta manera, dichos procedimientos no permiten obtener unos hidroxi-ácidos grasos insaturados en unas cantidades satisfactorias.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar un nuevo procedimiento de preparación de hidroxi-ácidos grasos insaturados, en unas condiciones excelentes al mismo tiempo en términos de rendimiento pero también de calidad sin trazas de contaminación, pudiendo dicho procedimiento ser trasladado a nivel industrial.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar un método de síntesis de hidroxi-ácidos grasos insaturados más rápido y que presenta unos rendimientos mejores que los procedimientos utilizados actualmente, siendo el rendimiento del procedimiento de la invención incrementado de 100 a 200% con respecto a los procedimientos del estado de la técnica.

La presente invención tiene asimismo como objetivo proporcionar un procedimiento simplificado con respecto a los procedimientos del estado de la técnica, y en particular debido a un número reducido de etapas.

La presente invención tiene asimismo como objetivo proporcionar un procedimiento que no comprende ninguna etapa de oxidación de una función alcohol y que no comprende la utilización de sales de metales pesados, con el fin de evitar los problemas de contaminación con estas sales de metales pesados.

La presente invención tiene asimismo como objetivo proporcionar un procedimiento ecológico que comprende la utilización de materias primas renovables.

Por último, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un procedimiento que permite obtener toda una gama de productos, a partir de productos disponibles en el comercio, de los cuales la mayoría son unas materias primas de origen vegetal.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) siguiente:

en la que:

**(Ver fórmula)**

· a y b, idénticos o diferentes, representan unos números enteros superiores o iguales a 0, y están preferentemente comprendidos entre 1 y 14; · R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, 5

**(Ver fórmula)**

representando R3, R4 y R5, independientemente entre sí, o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, eventualmente sustituido 10 con un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de azufre o un halógeno (F, Cl, Br, I),

· R2 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o de oxígeno,

15 · R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Rb, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y eventualmente sustituido con uno o varios átomos de oxígeno (éster del glicerol),

comprendiendo dicho procedimiento de preparación: 20 -una etapa de protección de la función alcohol del compuesto de fórmula (II-a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

25 en la que:

- a, b y R2 son tal como se han definido anteriormente en la fórmula (I), y

- R6 y R7 representan, independientemente entre sí, o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo,

30 alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, siendo dicho grupo

alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o de oxígeno,

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III-a) siguiente, en la que la función alcohol está protegida:

**(Ver fórmula)**

en la que: 40 - -a, b, R2, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente en la fórmula (II-a), y GP representa un grupo protector, para formar con el átomo de oxígeno adyacente en particular un grupo de tipo éster o éter, siendo O-GP preferentemente un éter sililado, un éter de pirano (THP), un acetato, un propionato o un pivalato, 45 correspondiendo GP a un grupo protector tal como se ha definido en «Protective Groups in Organic Synthesis" tercera edición Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Capítulo 2 páginas 17 a 246, 50 - una etapa de corte oxidante del doble enlace del compuesto de anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IV-a) siguiente: fórmula (III-a) tal como se ha definido

**(Ver fórmula)**

5 siendo a, b, R2 y GP tal como se han definido anteriormente en la fórmula (III-a), siendo esta etapa efectuada en particular con la ayuda de oxidantes clásicos tales como KMnO4 u OsO4 asociado al peryodato, u ozono, en presencia de un agente reductor, seleccionado en particular de entre los derivados del fósforo o del azufre, 10 - y la realización de la reacción de Wittig-Horner mediante la reacción de un fosfonato de fórmula (V) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que: 15 -R1 es tal como se ha definido anteriormente,

- Ra representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo etilo o metilo, pudiendo dichos grupos Ra formar un ciclo con los átomos de oxígeno 20 de los grupos ORa y el átomo de fósforo del grupo P=O, y

- Rb representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo etilo, o la utilización, cuando R1 = H, de la reacción de Doebner-Knoevenagel mediante la reacción de un derivado de ácido malónico de fórmula RbOOC-CH2-COORb, siendo Rb tal como se ha definido anteriormente,

sobre el compuesto de fórmula (IV-a) tal como se ha obtenido al final de la etapa anterior, siendo dicha etapa de reacción de Wittig-Horner o de Doebner-Knoevenagel, llegado el caso, seguida por una reacción de saponificación y después por una reacción de desprotección,

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente. Las reacciones utilizadas en el procedimiento de la invención permiten conservar la estereoquímica del producto de partida.

Los compuestos obtenidos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) siguiente:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: · a y b, idénticos o diferentes, representan preferentemente comprendidos entre 1 y 14; unos números enteros superiores o iguales a 0, y están 10 · R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, CHF2,

**(Ver fórmula)**

R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, 15 alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de azufre o un halógeno (F, Cl, Br, I),

· R2 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente 20 sustituido con uno o varios átomos de halógeno o de oxígeno,

· R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Rb, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y eventualmente sustituido con uno o varios átomos de oxígeno,

25 comprendiendo dicho procedimiento de preparación:

- una etapa de oxidación de la función alcohol del compuesto de fórmula (II-b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

30 en la que: - a, b y R2 son tal como se han definido anteriormente en la fórmula (I), y 35 - R6 y R7 representan, independientemente entre sí, o bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 16 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o de oxígeno, 40 con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III-b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que a, b, R2, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente en la fórmula (II-b),

45 -una etapa de realización de la reacción de Wittig-Horner mediante la reacción de un fosfonato de fórmula (V) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que:

- R1 es tal como se ha definido anteriormente, 5

- Ra representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo etilo o metilo, pudiendo dicho grupos Ra formar un ciclo con los átomos de oxígeno de los grupos ORa y el átomo de fósforo del grupo P=O, y

10 -Rb representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo etilo,

o cuando R1 = H, de la reacción de Doebner-Knoevenagel mediante la reacción de un derivado de ácido malónico de fórmula RbOOC-CH2-COORb, siendo Rb tal como se ha definido anteriormente,

15 sobre el compuesto de fórmula (III-b) tal como se ha obtenido al final de la etapa anterior,

siendo dicha etapa de reacción de Wittig-Horner o de Doebner-Knoevenagel, llegado el caso, seguida por una reacción de saponificación y después por una reacción de desprotección, 20 con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV-b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

25 en la que a, b, R1, R2, R6, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente,

- una etapa de corte oxidante del doble enlace del compuesto de fórmula (IV-b) tal como se ha definido anteriormente, seguida por una etapa de reducción, siendo esta etapa en particular efectuada con la ayuda de oxidantes clásicos tales como KMnO4 u OsO4 asociado al peryodato, o el ozono, en presencia de un agente reductor, en particular seleccionado de entre los derivados del boro tales como los hidruros de boro o los derivados del aluminio tales como los hidruros de aluminio, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de oxidación de la función alcohol se efectúa con la ayuda de un oxidante seleccionado de entre los óxidos metálicos o los derivados del yodo hipervalente tal como la 1-hidroxi-1-oxo-1-H-1λ5-benzo[d][1,2]yodoxol-3-ona (IBX), el SIBX (Simaflex) o el agente

40 reactivo de Dess Martin.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de oxidación se efectúa mediante la reacción de Oppenhauer o la reacción de Swern.

45 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa de corte oxidante del doble enlace se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente -60ºC y aproximadamente 40ºC en un disolvente aprótico.

5. Compuestos que responden a una de las fórmulas siguientes:

6. Composición farmacéutica, cosmética o alimenticia que comprende un compuesto según la reivindicación 5, en asociación con un vehículo apropiado.

 

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