Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo:

en la que A1, A2, A3 y A4 representan independientemente un carbono o un nitrógeno, yR3 es un grupo representado mediante la siguiente fórmula: en la que R1 es un sustituyente de halógeno radioactivo;m es un número entero de 0 a 4; y n es un número entero de 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 represente un carbono, y R3 se una a un carbono representado por A1, A2, A3 y A4

Nuevo compuesto que tiene afinidad por amiloide.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto para uso en el diagnóstico de enfermedad degenerativa cerebral. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto útil para la detección de amiloide en sitios de lesión en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades con acumulación de amiloide.

Antecedentes de la técnica

Las enfermedades con el comienzo de deposición de una proteína fibrosa denominada amiloide en diversos órganos o tejidos en los cuerpos se denominan generalmente como amiloidosis. Un rasgo común de la amiloidosis es que la proteína fibrosa denominada amiloide, que está enriquecida con la estructura de lámina β, se deposita en diversos órganos sistémicamente o en sitios tópicamente de forma que se activan anormalidades funcionales en los órganos o tejidos.

La enfermedad de Alzheimer (en lo sucesivo denominada como AD), que es una enfermedad de amiloidosis típica, es conocida como una enfermedad que provoca demencia. Esta enfermedad es mortal, con deposición progresiva de amiloide en el cerebro, y de este modo se afirma que es una enfermedad que provoca preocupación en la sociedad, en comparación con otras enfermedades de amiloidosis. En años recientes, el número de pacientes con AD está aumentando rápidamente en los países desarrollados con sociedades que envejecen, provocando de ese modo un problema social.

Desde el punto de vista patohistológico, la AD se caracteriza por tres hallazgos patológicos en el cerebro, a saber, desarrollo de placas seniles, formación de enmarañamientos neurofibrilares, y pérdida neuronal extensa. La placa senil tiene una estructura compuesta principalmente de amiloide, y se afirma que aparece en la etapa más temprana del comienzo de la AD, y de este modo se encuentra patológicamente en el cerebro alrededor de 10 o más años antes de la aparición de los síntomas clínicos.

La AD se diagnostica llevando a cabo diversas evaluaciones de las funciones cognitivas (por ejemplo, escala de Hasegawa, ADAS-JCog y MMSE) en combinación auxiliar con diagnósticos de formación de imágenes, tales como CT y MRI. Sin embargo, el método basado en tales evaluaciones de las funciones cognitivas tiene una baja sensibilidad de diagnóstico en la etapa temprana del comienzo, y es además problemático por cuanto los resultados del diagnóstico son susceptibles a funciones cognitivas innatas de los individuos. Actualmente, es prácticamente imposible establecer un diagnóstico definitivo de AD mientras que el paciente con AD esté todavía vivo, debido a que el diagnóstico definitivo requiere una biopsia de una lesión (documento 1 no de patente).

Mientras tanto, un documento afirma que el amiloide que constituye las placas seniles es un agregado de proteína amiloide β (en lo sucesivo denominada como Aβ). También, numerosos documentos afirman que el agregado de Aβ forma una estructura de lámina β que provoca toxicidad de las células nerviosas. Basándose en estos hallazgos, se propuso la denominada "hipótesis de la cascada de amiloide", que sugiere que la deposición cerebral de Aβ dispara los fenómenos aguas abajo, a saber, la formación de enmarañamientos neurofibrilares y pérdida neuronal (documento 2 no de patente).

Basándose en estos hechos, recientemente se han realizado intentos para detectar AD in vivo, usando como marcador un compuesto que tiene una afinidad elevada por amiloide.

Muchas de las sondas para diagnósticos mediante formación de imágenes de amiloide cerebral son compuestos moleculares bajos, hidrófobos, que tienen una afinidad elevada por amiloide, y una elevada transferabilidad cerebral, y se marcan con diversas especies radioactivas tales como ¹¹C, ¹⁸F y ¹²³I. Por ejemplo, se informa de formas marcadas con ¹¹C o con halógeno radioactivo de compuestos que incluyen diversos derivados de tioflavina, tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzotiazol (en lo sucesivo denominado como TZDM) y 6-hidroxi-2-[4'-(N-metilamino)fenil]benzotiazol (en lo sucesivo denominado como 6-OH-BTA-1) (documento 1 de patente, documento 3 no de patente); compuestos de estilbeno tales como (E)-4-metilamino-4'-hidroxiestilbeno (en lo sucesivo denominado como SB-13) y (E)-4-dimetilamino-4'-yodoestilbeno (en lo sucesivo denominado como m-I-SB) (documento 2 de patente, documento 4 no de patente, documento 5 no de patente); derivados de benzoxazol tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzoxazol (en lo sucesivo denominado como IBOX) y 6-[2-(fluoro)etoxi]-2-[2-(2-dimetilaminotiazol-5-il)etenil]benzoxazol (documento 6 no de patente, documento 7 no de patente), derivados de DDNP tales como 2-(1-{6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-2-naftil}etiliden)malononitril (en lo sucesivo denominado como FDDNP) (documento 4 de patente, documento 8 no de patente); y derivados de imidazopiridina tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (en lo sucesivo denominado como IMPY) (documento 3 de patente, documento 9 no de patente). Además, algunas de estas sondas para el diagnóstico mediante formación de imágenes se han estudiado en la formación de imágenes para seres humanos, y se ha dado a conocer que muestran una acumulación significativa en el cerebro de pacientes con AD, en comparación con personas normales (documento 10 no de patente, documento 11 no de patente).

[Documento 1 de Patente] JP-T-2004-506723.

[Documento 2 de Patente] JP-T-2005-504055.

[Documento 3 de Patente] JP-T-2005-512945.

[Documento 4 de Patente] JP-T-2002-523383.

[Documento 1 No de Patente] J. A. Hardy y G. A. Higgins, "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis"., Science, 1992, 256, p. 184-185.

[Documento 2 No de Patente] G. McKhann et al., "Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease"., Neurology, 1984, 34, p.939-944.

[Documento 2 No de Patente] Z.-P. Zhuang et al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates"., J. Med. Chem., 2001, 44, p. 1905-1914.

[Documento 4 No de Patente] Masahiro Ono et al., "11C-labeled stilbene derivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease"., Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p. 565-571.

[Documento 5 No de Patente] H. F. Kung et al., "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques"., J. American Chemical Society, 2001, 123, p. 12740-12741.

[Documento 6 No de Patente] Zhi-Ping Zhuang et al., "IBOX(2-(4'-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain"., Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894.

[Documento 7 No de Patente] Furumoto Y et al., "[11C]BF-227: A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β Plaques Imaging"., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759.

[Documento 8 No de Patente] Eric D. Agdeppa et al., "2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease"., Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p. 404-417.

[Documento 9 No de Patente] Zhi-Ping Zhuang et al., "Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2-a]pyridines as Ligands for Detecting β-Amyloid Plaques in the Brain"., J. Med. Chem, 2003, 46, p. 237-243.

[Documento 10 No de Patente] W. E. Klunk et al., "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B"., Ann. Neurol., 2004, 55, p. 306-319.

[Documento 11 No de Patente] Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., "In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With [11C]SB-13 PET"., American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p. 584-595.

Descripción de la invención

Como se describe anteriormente, se describen diversos compuestos como sondas para el diagnóstico mediante formación de imágenes para amiloide, y se investigan en busca de la aplicación clínica.

Los experimentos en ratones normales muestran que TZDM, IBOX y m-I-SB marcados con [¹²⁵I] se transfieren todos al cerebro...

1. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo:

en la que A¹, A², A³ y A⁴ representan independientemente un carbono o un nitrógeno, y

R³ es un grupo representado mediante la siguiente fórmula:

en la que R¹ es un sustituyente de halógeno radioactivo;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 ó 1,

con la condición de que al menos uno de A¹, A², A³ y A⁴ represente un carbono, y R³ se una a un carbono representado por A¹, A², A³ y A⁴.

2. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que al menos tres de A¹, A², A³ y A⁴ representan carbonos.

3. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que todos los A¹, A², A³ y A⁴ representan carbonos.

4. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R¹ se selecciona del grupo que consiste en ¹⁸F, ⁷⁶Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I y ¹³¹I.

5. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2), o una sal del mismo:

en la que A⁵, A⁶, A⁷ y A⁸ representan independientemente un carbono o un nitrógeno, y

R⁴ es un grupo representado por la siguiente fórmula:

en la que m es un número entero de 0 a 4;

n es un número entero de 0 ó 1; y

cuando m = n = 0, R² es un sustituyente de halógeno no radioactivo, un sustituyente nitro, un sustituyente trialquilestannílico que tiene 3 a 12 átomos de carbono o un sustituyente trifenilestannílico, y cuando m ≠q 0 y/o n ≠q 0, R² es un sustituyente de halógeno no radioactivo, un sustituyente metanosulfoniloxi, un sustituyente trifluorometanosulfoniloxi o un sustituyente sulfoniloxi aromático,

con la condición de que al menos uno de A⁵, A⁶, A⁷ y A⁸ represente un carbono, y R⁴ se una a un carbono representado por A⁵, A⁶, A⁷ o A⁸.

6. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que al menos tres de A⁵, A⁶, A⁷ y A⁸ son carbonos.

7. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 6, en el que todos los A⁵, A⁶, A⁷ y A⁸ representan carbonos.

8. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que R² se selecciona del grupo que consiste en yodo, bromo, sustituyente trimetilestannílico, sustituyente tributilestannílico, sustituyente trifluorometanosulfoniloxi y sustituyente trifenilestannílico.

9. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:

en la que A¹, A², A³ y A⁴ representan independientemente un carbono o un nitrógeno, y

R³ es un grupo representado mediante la siguiente fórmula:

en la que R¹ es un sustituyente de halógeno radioactivo;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 ó 1,

con la condición de que al menos uno de A¹, A², A³ y A⁴ represente un carbono, y R³ se una a un carbono representado por A¹, A², A³ y A⁴.

10. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 9, en el que al menos tres de A¹, A², A³ y A⁴ representan carbonos.

11. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 10, en el que todos de A¹, A², A³ y A⁴ representan carbonos.

12. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que R¹ se selecciona de ¹⁸F, ⁷⁶Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I y ¹³¹I.