NUEVO COMPUESTO QUE TIENE AFINIDAD POR AMILOIDE.

Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo:

en la que A1, A2, A3 y A4 representan independientemente un carbono o un nitrógeno, yR3 es un grupo representado mediante la siguiente fórmula: en la que R1 es un sustituyente de halógeno radioactivo;m es un número entero de 0 a 4; y n es un número entero de 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 represente un carbono, y R3 se una a un carbono representado por A1, A2, A3 y A4

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/059048.

Solicitante: NIHON MEDI-PHYSICS CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-4-10, SHINSUNA KOTO-KU TOKYO 136-0075 JAPON.

Inventor/es: NAKAMURA, DAISAKU, TANIFUJI,Shigeyuki , TAKASAKI,Shinya.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 26 de Abril de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K51/04G
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07F7/22C2

Clasificación PCT:

  • A61K51/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07F7/22 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos de estaño.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Nuevo compuesto que tiene afinidad por amiloide.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto para uso en el diagnóstico de enfermedad degenerativa cerebral. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto útil para la detección de amiloide en sitios de lesión en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades con acumulación de amiloide.

Antecedentes de la técnica

Las enfermedades con el comienzo de deposición de una proteína fibrosa denominada amiloide en diversos órganos o tejidos en los cuerpos se denominan generalmente como amiloidosis. Un rasgo común de la amiloidosis es que la proteína fibrosa denominada amiloide, que está enriquecida con la estructura de lámina β, se deposita en diversos órganos sistémicamente o en sitios tópicamente de forma que se activan anormalidades funcionales en los órganos o tejidos.

La enfermedad de Alzheimer (en lo sucesivo denominada como AD), que es una enfermedad de amiloidosis típica, es conocida como una enfermedad que provoca demencia. Esta enfermedad es mortal, con deposición progresiva de amiloide en el cerebro, y de este modo se afirma que es una enfermedad que provoca preocupación en la sociedad, en comparación con otras enfermedades de amiloidosis. En años recientes, el número de pacientes con AD está aumentando rápidamente en los países desarrollados con sociedades que envejecen, provocando de ese modo un problema social.

Desde el punto de vista patohistológico, la AD se caracteriza por tres hallazgos patológicos en el cerebro, a saber, desarrollo de placas seniles, formación de enmarañamientos neurofibrilares, y pérdida neuronal extensa. La placa senil tiene una estructura compuesta principalmente de amiloide, y se afirma que aparece en la etapa más temprana del comienzo de la AD, y de este modo se encuentra patológicamente en el cerebro alrededor de 10 o más años antes de la aparición de los síntomas clínicos.

La AD se diagnostica llevando a cabo diversas evaluaciones de las funciones cognitivas (por ejemplo, escala de Hasegawa, ADAS-JCog y MMSE) en combinación auxiliar con diagnósticos de formación de imágenes, tales como CT y MRI. Sin embargo, el método basado en tales evaluaciones de las funciones cognitivas tiene una baja sensibilidad de diagnóstico en la etapa temprana del comienzo, y es además problemático por cuanto los resultados del diagnóstico son susceptibles a funciones cognitivas innatas de los individuos. Actualmente, es prácticamente imposible establecer un diagnóstico definitivo de AD mientras que el paciente con AD esté todavía vivo, debido a que el diagnóstico definitivo requiere una biopsia de una lesión (documento 1 no de patente).

Mientras tanto, un documento afirma que el amiloide que constituye las placas seniles es un agregado de proteína amiloide β (en lo sucesivo denominada como Aβ). También, numerosos documentos afirman que el agregado de Aβ forma una estructura de lámina β que provoca toxicidad de las células nerviosas. Basándose en estos hallazgos, se propuso la denominada "hipótesis de la cascada de amiloide", que sugiere que la deposición cerebral de Aβ dispara los fenómenos aguas abajo, a saber, la formación de enmarañamientos neurofibrilares y pérdida neuronal (documento 2 no de patente).

Basándose en estos hechos, recientemente se han realizado intentos para detectar AD in vivo, usando como marcador un compuesto que tiene una afinidad elevada por amiloide.

Muchas de las sondas para diagnósticos mediante formación de imágenes de amiloide cerebral son compuestos moleculares bajos, hidrófobos, que tienen una afinidad elevada por amiloide, y una elevada transferabilidad cerebral, y se marcan con diversas especies radioactivas tales como 11C, 18F y 123I. Por ejemplo, se informa de formas marcadas con 11C o con halógeno radioactivo de compuestos que incluyen diversos derivados de tioflavina, tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzotiazol (en lo sucesivo denominado como TZDM) y 6-hidroxi-2-[4'-(N-metilamino)fenil]benzotiazol (en lo sucesivo denominado como 6-OH-BTA-1) (documento 1 de patente, documento 3 no de patente); compuestos de estilbeno tales como (E)-4-metilamino-4'-hidroxiestilbeno (en lo sucesivo denominado como SB-13) y (E)-4-dimetilamino-4'-yodoestilbeno (en lo sucesivo denominado como m-I-SB) (documento 2 de patente, documento 4 no de patente, documento 5 no de patente); derivados de benzoxazol tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzoxazol (en lo sucesivo denominado como IBOX) y 6-[2-(fluoro)etoxi]-2-[2-(2-dimetilaminotiazol-5-il)etenil]benzoxazol (documento 6 no de patente, documento 7 no de patente), derivados de DDNP tales como 2-(1-{6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-2-naftil}etiliden)malononitril (en lo sucesivo denominado como FDDNP) (documento 4 de patente, documento 8 no de patente); y derivados de imidazopiridina tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (en lo sucesivo denominado como IMPY) (documento 3 de patente, documento 9 no de patente). Además, algunas de estas sondas para el diagnóstico mediante formación de imágenes se han estudiado en la formación de imágenes para seres humanos, y se ha dado a conocer que muestran una acumulación significativa en el cerebro de pacientes con AD, en comparación con personas normales (documento 10 no de patente, documento 11 no de patente).

[Documento 1 de Patente] JP-T-2004-506723.

[Documento 2 de Patente] JP-T-2005-504055.

[Documento 3 de Patente] JP-T-2005-512945.

[Documento 4 de Patente] JP-T-2002-523383.

[Documento 1 No de Patente] J. A. Hardy y G. A. Higgins, "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis"., Science, 1992, 256, p. 184-185.

[Documento 2 No de Patente] G. McKhann et al., "Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease"., Neurology, 1984, 34, p.939-944.

[Documento 2 No de Patente] Z.-P. Zhuang et al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates"., J. Med. Chem., 2001, 44, p. 1905-1914.

[Documento 4 No de Patente] Masahiro Ono et al., "11C-labeled stilbene derivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease"., Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p. 565-571.

[Documento 5 No de Patente] H. F. Kung et al., "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques"., J. American Chemical Society, 2001, 123, p. 12740-12741.

[Documento 6 No de Patente] Zhi-Ping Zhuang et al., "IBOX(2-(4'-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain"., Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894.

[Documento 7 No de Patente] Furumoto Y et al., "[11C]BF-227: A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β Plaques Imaging"., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759.

[Documento 8 No de Patente] Eric D. Agdeppa et al., "2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease"., Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p. 404-417.

[Documento 9 No de Patente] Zhi-Ping Zhuang et al., "Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2-a]pyridines as Ligands for Detecting β-Amyloid Plaques in the Brain"., J. Med. Chem, 2003, 46, p. 237-243.

[Documento 10 No de Patente] W. E. Klunk et al., "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B"., Ann. Neurol., 2004, 55, p. 306-319.

[Documento 11 No de Patente] Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., "In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With [11C]SB-13 PET"., American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p. 584-595.

Descripción de la invención Problemas a resolver mediante la invención

Como se describe anteriormente, se describen diversos compuestos como sondas para el diagnóstico mediante formación de imágenes para amiloide, y se investigan en busca de la aplicación clínica.

Los experimentos en ratones normales muestran que TZDM, IBOX y m-I-SB marcados con [125I] se transfieren todos al cerebro 2 minutos después de la administración. Sin...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo:


en la que A1, A2, A3 y A4 representan independientemente un carbono o un nitrógeno, y

R3 es un grupo representado mediante la siguiente fórmula:


en la que R1 es un sustituyente de halógeno radioactivo;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 ó 1,

con la condición de que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 represente un carbono, y R3 se una a un carbono representado por A1, A2, A3 y A4.

2. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 representan carbonos.

3. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que todos los A1, A2, A3 y A4 representan carbonos.

4. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.

5. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2), o una sal del mismo:


en la que A5, A6, A7 y A8 representan independientemente un carbono o un nitrógeno, y

R4 es un grupo representado por la siguiente fórmula:


en la que m es un número entero de 0 a 4;

n es un número entero de 0 ó 1; y

cuando m = n = 0, R2 es un sustituyente de halógeno no radioactivo, un sustituyente nitro, un sustituyente trialquilestannílico que tiene 3 a 12 átomos de carbono o un sustituyente trifenilestannílico, y cuando m ≠q 0 y/o n ≠q 0, R2 es un sustituyente de halógeno no radioactivo, un sustituyente metanosulfoniloxi, un sustituyente trifluorometanosulfoniloxi o un sustituyente sulfoniloxi aromático,

con la condición de que al menos uno de A5, A6, A7 y A8 represente un carbono, y R4 se una a un carbono representado por A5, A6, A7 o A8.

6. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que al menos tres de A5, A6, A7 y A8 son carbonos.

7. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 6, en el que todos los A5, A6, A7 y A8 representan carbonos.

8. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, bromo, sustituyente trimetilestannílico, sustituyente tributilestannílico, sustituyente trifluorometanosulfoniloxi y sustituyente trifenilestannílico.

9. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:


en la que A1, A2, A3 y A4 representan independientemente un carbono o un nitrógeno, y

R3 es un grupo representado mediante la siguiente fórmula:


en la que R1 es un sustituyente de halógeno radioactivo;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 ó 1,

con la condición de que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 represente un carbono, y R3 se una a un carbono representado por A1, A2, A3 y A4.

10. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 9, en el que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 representan carbonos.

11. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 10, en el que todos de A1, A2, A3 y A4 representan carbonos.

12. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la enfermedad de Alzheimer según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que R1 se selecciona de 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.


 

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