Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1 en la cual X ‾

significa un anión, HO H 3 C + CH 3 O O S S caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2 HO N O H 3 C + CH 3 O O S S en donde Y‾ significa un anión distinto de X ‾ , seleccionado del grupo de los halogenuros, con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad, en un disolvente apropiado

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de tiotropio.

Antecedentes de la invención

El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

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N O

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O HO O

SS

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10 El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico altamente eficaz de acción prolongada, que puede ser utilizado para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Por el término tiotropio se entiende el catión de amonio libre. Hasta ahora no se han descrito explícitamente en el estado de la técnica otras

15 sales del tiotropio que el bromuro. Por medio de la metodología descrita en el documento EP 418 716 (compárese el esquema 1) se debería poder acceder asimismo de forma análoga a los halogenuros, así como los alquil- y aril-sulfonatos del tiotropio. Sin embargo, mediante esta metodología no se pueden obtener otras sales del tiotropio. Es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento de síntesis alternativo para la preparación de nuevas sales de tiotropio, que permita la síntesis de nuevas sales de tiotropio por medio de una metodología simple, de uso universal y cuidadosa.

Descripción detallada de la invención

25 El problema mencionado al principio se resuelve por medio del procedimiento conforme a la invención, descrito a continuación.

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La invención se refiere a un procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1

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N

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1

en la cual X– significa un anión, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2

H3C

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YN

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2

en la cual Y– significa un anión distinto de X–, seleccionado del grupo de los halogenuros, con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad,

10 en un disolvente apropiado. El procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar. Con preferencia especial se utilizan aquellos disolventes, en los cuales las sales de plata AgX son solubles, mientras que, por el contrario, las sales de plata AgY resultantes son insolubles. Disolventes preferidos son disolventes polares apróticos seleccionados del grupo de las amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida y N–metil–pirrolidinona, de los éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico, y de los nitrilos tales como, por ejemplo, acetonitrilo. Con preferencia especial se utilizan como disolventes dimetilformamida, N–metil–pirrolidinona, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico o acetonitrilo, prefiriéndose especialmente se

20 gún la invención el acetonitrilo. Para llevar a cabo el procedimiento según la invención, referido al compuesto de partida 2 empleado, se requieren cantidades estequiométricas de la sal de plata

AgX. Pero, eventualmente, la sal de plata también puede emplearse en exceso (por ejemplo, 1,1 equivalentes referido a 2).

La reacción según la invención se lleva a cabo preferentemente por incorporación del compuesto de la fórmula 2, así como la sal de plata AgX en uno de los disolventes previamente mencionados y por reacción a una temperatura de al menos 0°C hasta a lo sumo la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Sin embargo, la reacción se lleva a cabo preferentemente a menos de 100°C, con preferencia especial a menos de 80°C, con mayor preferencia a menos de 60°C. Con preferencia especial, la reacción según la invención se realiza a una temperatura en el intervalo de 10-40°C, con preferencia a aproximadamente 20-30°C. En comparación con la reacción a mayores temperaturas, las temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10-40°C pueden conducir a tiempos más largos de reacción. No obstante, según la invención, se prefieren temperaturas de reacción en el intervalo de aproximadamente 10-40°C debido a las cuidadosas condiciones de reacción.

Se prefiere según la invención el procedimiento conforme a la invención, en el cual se emplean aquellos compuestos de la fórmula 2 como producto de partida, en los cuales Y– representa un halogenuro distinto de X–, seleccionado del grupo compuesto por

fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, en donde son especialmente importantes según la invención el cloruro, el bromuro y el yoduro, preferentemente el bromuro y el yoduro. Con preferencia especial, por medio del procedimiento mencionado con ante

rioridad se obtienen aquellas sales 1, en las cuales

X– es un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil C1-C4-sulfato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógenofosfato, dihidrógeno-fosfato, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, sacarato y benzoato, o alquil C1-C4-sulfonato, que puede estar eventualmente mono–, di– o tri– sustituido con flúor en el radical alquilo, o fenilsulfonato, en donde el fenilsulfonato puede estar eventualmente mono– o poli-sustituido en el anillo fenilo con alquilo C1-C4. Con preferencia especial también se obtienen, por medio del procedimiento

mencionado con anterioridad, aquellas sales 1, en las cuales X– es un anión seleccionado del grupo compuesto por metilsulfato, etilsulfato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, nitrato,

maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, sacarato, fluorometanosulfonato, difluorometanosulfonato, trifluorometanosulfonato, fenilsulfonato y toluenosulfonato. Según la invención, también se obtienen preferentemente por medio del proce

dimiento mencionado con anterioridad aquellas sales 1, en las cuales

X– se selecciona de nitrato, maleato, acetato, sacarato, trifluoroacetato, benzoato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y toluenosulfonato, en donde se obtienen preferentemente aquellas sales 1 según el procedimiento conforme a la invención, en las cuales X– se selecciona de acetato, metanosulfonato, sacarato, toluenosulfonato, trifluoroacetato y benzoato, con preferencia especial de metanosulfonato, sacarato, toluenosulfonato y benzoato. Además, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmu

la 2, en la cual Y– puede tener los significados indicados con anterioridad, como compuesto de partida para preparar los compuestos de la fórmula 1.

Como alquilo C1-C10 se designan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo, también se utilizan eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre que no se describa de otra forma, las definiciones de propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, propilo abarca, por ejemplo, n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec. butilo y terc. butilo, etc. Siempre que no se indique otra cosa, los radicales alquilo también pueden estar eventualmente sustituidos en tanto sean componentes de otros radicales (por ejemplo, alquilsulfonato), por ejemplo con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, CF3, hidroxi o metoxi.

Halógeno es, en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo.

El término arilo C6-C10 representa un sistema de anillos aromáticos con 6 a 10 átomos de carbono. Radicales arilo preferidos son fenilo o naftilo. Éstos pueden estar eventualmente sustituidos, por ejemplo con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo,...

1. Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1 H3C

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X

N

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1

en la cual X– significa un anión, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2

H3C

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YN

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2

en donde Y– significa un anión distinto de X–, seleccionado del grupo de los halogenuros, 10 con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad, en un disolvente apropiado.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo compuesto por amidas, éteres y nitrilos.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como disolvente se usa acetonitrilo.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracteri20 zado porque se emplean aquellos compuestos de la fórmula 2 como producto de partida, en los cuales

Y– significa un halogenuro distinto de X–, seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para pre

5 parar compuestos de la fórmula 1, en los cuales X– significa un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil C1-C4-sulfato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, sacarato y benzoato, o alquil C1-C4-sulfonato, el cual puede estar eventualmente mono-, di- o trisustituido en el radical alquilo con flúor, o fenilsulfonato, en donde el fenilsulfonato puede estar eventualmente mono- o poli-sustituido en el anillo fenilo con alquilo C1-C4.

15 6. Uso de los compuestos de la fórmula 2, en la cual Y– puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 5, como compuesto de partida para preparar los compuestos de la fórmula 1.